№ UA/13412/01/01 от 08.10.2018По рецепту BC

№ UA/13412/01/02 от 08.10.2018По рецепту BC

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Цефопектам — комбинация сульбактама натрия и цефоперазона натрия. Сульбактам натрия — производное основного пенициллинового ядра. Он является необратимым ингибитором β-лактамазы и применяется только парентерально. По химической структуре это сульфон натрия пенициллината. Антибактериальным компонентом сульбактама/цефоперазона является цефоперазон натрия — полусинтетический цефалоспориновий антибиотик III поколения широкого спектра действия, применяется только парентерально и эффективен в отношении чувствительных микроорганизмов в стадии активной мультипликации путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной мембраны. Сульбактам не проявляет выраженной антибактериальной активности, за исключением активности в отношении Neisseriaceae и Acinetobacter. Однако биохимические исследования на бесклеточных бактериальных системах показали, что сульбактам является необратимым ингибитором важнейших β-лактамаз, продуцируемых микроорганизмами, резистентными к β-лактамным антибиотикам. Потенциал сульбактама по предотвращению деструкции пенициллинов и цефалоспоринов резистентными микроорганизмами подтвержден в исследованиях резистентных штаммов на целостных микроорганизмах, в которых сульбактам продемонстрировал выраженный синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Поскольку сульбактам также связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, чувствительные штаммы становятся более уязвимыми к действию сульбактама/цефоперазона, чем к действию одного цефоперазона. Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, наблюдается синергизм действия (снижение примерно в 4 раза минимальных концентраций, подавляющих микроорганизмы, в комбинации по сравнению с такими концентрациями для каждого компонента отдельно) в отношении следующих микроорганизмов: Haemophilus influenzae, видов Bacteroides, видов Staphylococcus, Acinetabacter calcoaceticus, Enterobacter aerogens, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus. Сульбактам/цефоперазон проявляет активность in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов:
грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие или не продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae (прежнее название Diplococcus pneumoniaе), Streptococcus pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы А), Streptococcus agalactiae (β-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов β-гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки);
грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, виды Klebsiella, виды Enterobacter, виды Citrobacter, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (прежнее название Proteus morganii), Providencia rettgeri (прежнее название Proteus rettgeri), виды Providencia, виды Serratia (включая S. marcescens), виды Salmonella и Shigella, Pseudomonas aeruginosa и некоторые виды Pseudomonas, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica;
анаэробные микроорганизмы: грамотрицательные бациллы (включая Bacteroides fragilis, другие виды Bacteroides и виды Fusobacterium), грамположительные и грамотрицательные кокки (включая виды Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella), грамположительные бациллы (включая виды Clostridium, Eubacterium и Lactobacillus).
Фармакокинетика. Около 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона, полученной при введении комбинации сульбактам/цефоперазон, выделяется почками. Цефоперазон в значительной степени выводится с желчью. После введения сульбактама/цефоперазона средний T_½ сульбактама составляет 1 ч, а цефоперазона — 1,7 ч. Концентрации в плазме крови пропорциональны введенной дозе. Эти данные соответствуют ранее опубликованным результатам фармакокинетического исследования этих компонентов при их отдельном применении. Средние значения C_max сульбактама и цефоперазона после введения 2 г сульбактама/цефоперазона (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) на протяжении 5 мин составляют соответственно 130 и 236,8 мкг/мл. Это свидетельствует о большем объеме распределения сульбактама (Vα=8,0–27,6 л) по сравнению с распределением цефоперазона (Vα=10,2–11 л). Сульбактам и цефоперазон хорошо распределяются в тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку. Нет доказательств любого фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при их сочетанном применении в форме комбинированного препарата. После многократного введения не выявлено существенных изменений фармакокинетики компонентов препарата и любой их кумуляции при применении через каждые 8–12 ч. Исследования, которые проводились у детей, показали отсутствие существенных изменений фармакокинетики компонентов препарата (сульбактам/цефоперазон) по сравнению с данными взрослых пациентов. У детей T_½ сульбактама — от 0,91 до 1,42 ч, цефоперазона — от 1,44 до 1,88 ч. Фармакокинетику комбинации сульбактам/цефоперазон изучали у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек и нарушением функции печени. Выявлено удлинение T_½, снижение клиренса и увеличение объема распределения обоих компонентов препарата по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев. Фармакокинетические показатели для сульбактама соотносятся со степенью нарушения функции почек, тогда как показатели для цефоперазона — со степенью нарушения функции печени.
Нарушение функции печени. См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек различной степени при применении сульбактама/цефоперазона общий клиренс сульбактама тесно коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек отмечается значительное удлинение T_½ сульбактама (в среднем 6,9 и 9,7 ч по данным разных исследований). Гемодиализ существенно влияет на T_½, общий клиренс и объем распределения сульбактама. Значимых изменений фармакокинетики цефоперазона у больных с почечной недостаточностью не выявлено. Цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с альбумином.

ПОКАЗАНИЯ:

инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей (верхних и нижних отделов);
• инфекции мочевыводящих путей (верхних и нижних отделов);
• перитонит, холецистит, холангит и другие инфекции брюшной полости;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• менингит;
• септицемия;
• воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорея и другие инфекции половых органов.

ПРИМЕНЕНИЕ:

перед применением препарата необходимо провести кожную пробу на переносимость.
Взрослые. Обычная доза препарата Цефопектам для взрослых составляет 2–4 г/сут (то есть от 1–2 г/сут цефоперазона) в/в или в/м, в эквивалентно разделенных дозах каждые 12 ч.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза препарата Цефопектам может быть повышена до 8 г (то есть доза цефоперазона — 4 г) в/в в равномерно распределенных дозах каждые 12 ч. Рекомендованная максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г (8 г препарата Цефопектам).
Нарушение функции печени. См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Нарушение функции почек. Режим дозирования препарата Цефопектам следует корректировать у пациентов со значительным снижением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) с целью компенсации сниженного клиренса сульбактама. Пациентам с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин сульбактам назначают в максимальной дозе 1 г, которая вводится каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама — 2 г), а пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин сульбактам назначают в максимальной дозе 500 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама — 1 г). При тяжелых инфекциях может возникнуть необходимость дополнительного отдельного назначения цефоперазона.
Фармакокинетический профиль сульбактама существенно изменяется при проведении гемодиализа.
T_½ цефоперазона при гемодиализе несколько уменьшается. Таким образом, режим дозирования препарата Цефопектам при проведении диализа требует коррекции.
Пациенты пожилого возраста. См. Фармакокинетика.
Дети. Обычная доза Цефопектам для детей составляет 40–80 мг/кг/сут (20–40 мг/кг/сут цефоперазона), равномерно распределенная на 2–4 дозы.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза может быть повышена до 160 мг/кг массы тела (80 мг/кг/сут цефоперазона) с равномерным распределением на 2–4 дозы.
Новорожденные. Новорожденным 1-й недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг массы тела (160 мг/кг/сут препарата Цефопектам). В случае, если необходимо введение дозы цефоперазона, которая превышает 80 мг/кг/сут, дополнительную дозу цефоперазона следует назначать отдельно.
В/в применение
Способ разведения
1-й этап. Приготовление первичного р-ра. Содержимое флакона следует растворить в соответствующем количестве 5% р-ра декстрозы для инъекций, 0,9% р-ра натрия хлорида для инъекций или стерильной воды для инъекций в соотношениях, указанных в таблице.

2-й этап. Приготовление вторичного р-ра. Для проведения в/в капельной инфузий полученный первичный р-р добавляют к соответствующему растворителю до получения общей концентрации препарата Цефопектам 10–20 мг/мл в общем объеме р-ра. Готовый вторичный р-р вводят в/в капельно в течение 15–60 мин.
Для проведения в/в струйных инъекций полученный первичный р-р препарата Цефопектам доводят растворителем до 20 мл и вводят медленно в течение не менее 3 мин.
Цефопектам совместим с такими р-рами:

• стерильная вода для инъекций;
• 5% р-р декстрозы;
• 0,9% р-р натрия хлорида;
• 5% р-р декстрозы в 0,225% р-ре натрия хлорида;
• 5% р-р декстрозы в 0,9% р-ре натрия хлорида.

Р-р Рингера лактата является приемлемым растворителем для проведения инфузии, но не для первичного разведения (см. Несовместимость). Необходимо двухэтапное разведение. Для восстановления следует применять стерильную воду для инъекций (см. таблицу выше); затем полученный р-р разводят р-ром Рингера лактата для получения концентрации сульбактама 5 мг/мл (2 мл или 4 мл первично восстановленного р-ра добавляют к 50 мл или 100 мл р-ра Рингера лактата соответственно).
В/м применение. 2% р-р лидокаина является приемлемым растворителем для приготовления р-ра для в/м введения, но не для первичного разведения (см. Несовместимость).
Лидокаин. В случае применения лидокаина необходимо провести кожную пробу на переносимость. Для проведения в/м инъекции разведение лекарственного средства проводят в 2 этапа. Сначала готовят первичный р-р в стерильной воде для инъекций (см. таблицу выше) с последующим добавлением 2% р-ра лидокаина. Приблизительная концентрация лидокаина во вторичном р-ре — 0,5%.
Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к антибиотикам цефалоспоринового ряда, пенициллинам, сульбактаму, цефоперазону и другим β-лактамным антибиотикам.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

система крови и лимфатическая система: эозинофилия, гипопротромбинемия, нейтропения (связанная с длительным применением, обратимая), тромбоцитопения, лейкопения, снижение уровня гемоглобина и/или гематокрита, кровотечение, дефицит витамина К.
Иммунная система: анафилактические реакции (включая анафилактический шок).
Кожа и подкожные ткани: макулопапулезная сыпь, зуд, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.
Нервная система: головная боль, головокружение.
Сердечно-сосудистая система: васкулит, артериальная гипотензия, приливы.
Пищеварительный тракт: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный энтероколит.
Гепатобилиарная система: транзиторное повышение активности АсАТ, АлАТ, ЩФ, билирубина в плазме крови, желтуха.
Мочевыделительная система: гематурия.
Общие проявления и нарушения, связанные со способом применения препарата: лихорадка, озноб, фасцикуляции, повышенное потоотделение, флебит в месте введения катетера, боль в месте инъекции.
Лабораторные показатели: повышение уровня азота мочевины в крови, повышение уровня креатинина, цилиндрурия, положительный прямой тест Кумбса.
Эффекты, обусловленные биологическим действием: возможно развитие суперинфекции (в том числе кандидамикоз, микоз половых органов), вызванной резистентными микроорганизмами.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность. Сообщалось о развитии тяжелых, а иногда и летальных реакций гиперчувствительности (анафилактических реакций) у пациентов, получавших терапию β-лактамными или цефалоспориновыми антибиотиками, в том числе комбинацией цефоперазон/сульбактам. Реакции гиперчувствительности чаще развивались у пациентов с любой формой аллергии в анамнезе. При возникновении аллергических реакций необходимо немедленно отменить препарат и назначить соответствующее лечение. Тяжелые анафилактические реакции требуют немедленного применения эпинефрина, введения ГКС. По показаниям возможно применение оксигенотерапии, обеспечение проходимости дыхательных путей, включая интубацию.
Применение при нарушении функции печени. Цефоперазон в значительной степени выделяется с желчью. У пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчевыводящих путей T_½ цефоперазона обычно удлиняется, а выведение с мочой увеличивается. Даже при тяжелых нарушениях функции печени в желчи оказываются терапевтические концентрации цефоперазона, и только T_½ увеличивается в 2–4 раза. Коррекция дозы может стать необходимой в случае тяжелой обструкции желчевыводящих путей, тяжелых заболеваний печени или в случае нарушений функции почек, связанных с любым из этих состояний. У пациентов с нарушениями функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо контролировать концентрацию цефоперазона в плазме крови и при необходимости корректировать дозу. При отсутствии контроля концентрации препарата в крови доза цефоперазона не должна превышать 2 г/сут.
Применение при нарушении функции почек. См. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика.
Общие предостережения. Как и при применении других антибиотиков, лечение цефоперазоном/сульбактамом может вызвать дефицит витамина К и угнетение кишечной микрофлоры, которая в норме синтезирует этот витамин. Группа риска включает пациентов с ограниченным питанием, мальабсорбцией (например при муковисцидозе, фиброзе желчного пузыря), пациентов, которые длительное время находятся на парентеральном (в/в) питании. Таким пациентам, а также больным, получавшим длительную терапию антикоагулянтами перед назначением Цефопектама, следует постоянно контролировать протромбиновое время (или МНО) как в начале, так и в течение применения Цефопектама. При наличии показаний следует назначить витамин К.
Как и при применении других антибиотиков, длительное лечение препаратом Цефопектам может привести к усиленному росту резистентной микрофлоры.
Лечение антибактериальными средствами подавляет нормальную флору толстого кишечника, что приводит к усиленному росту С. difficile. О возникновении диареи, связанной с C. difficile и ее токсинами А и В (CDAD), сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, включая комбинацию сульбактам натрия/цефоперазон натрия. Тяжесть проявлений может колебаться от умеренной диареи до летального колита. При отсутствии необходимого лечения могут развиться токсический мегаколон, перитонит, шок. Возможность возникновения CDAD следует рассматривать у всех пациентов, у которых во время или после применения антибиотиков возникла диарея. Необходимо тщательно собирать анамнез болезни, поскольку о возникновении CDAD сообщалось и через 2 мес после лечения антибактериальными средствами.
Алкоголь. См. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.
Во время лечения следует тщательно наблюдать за состоянием пациента, периодически контролировать функции почек, печени и кроветворной системы. Это особенно важно в отношении новорожденных, в частности недоношенных, а также других младенцев.
Цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с альбумином.
Возможны ложноположительные результаты при определении концентрации глюкозы в моче неферментным методом и при реакции Кумбса.
Препарат содержит натрий (63 мг натрия на 1 г препарата), это следует иметь в виду, назначая его пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.
Применение в период беременности и кормления грудью. Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер. Данные о применении препарата для лечения беременных отсутствуют. Несмотря на это, применение в период беременности возможно только в исключительных случаях по жизненным показаниям.
Препарат Цефопектам следует с осторожностью назначать женщинам, кормящим грудью, несмотря на то, что компоненты препарата проникают в грудное молоко в незначительном количестве.
Дети. Применяют у детей с первых дней жизни.
С осторожностью назначают новорожденным и недоношенным детям. При применении у новорожденных, особенно недоношенных, и детей грудного возраста могут возникать преходящие нарушения функции почек, печени и кроветворной системы. Поэтому перед началом лечения следует тщательно оценить потенциальную пользу и возможные риски терапии.
У новорожденных с билирубиновой энцефалопатией цефоперазон не вытесняет билирубин из связи с белками плазмы крови.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Клинический опыт применения цефоперазона/сульбактама дает основания считать, что влияние препарата на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами маловероятно.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

учитывая широкий спектр антибактериальной активности сульбактама/цефоперазона, при большинстве инфекций возможна монотерапия этим препаратом. Однако при определенных показаниях сульбактам/цефоперазон можно применять вместе с другими антибиотиками. Если при этом применяют аминогликозиды, необходимо контролировать функцию почек в течение всего курса терапии из-за возможных нефротоксических реакций (см. Несовместимость).
Алкоголь (этанол): при употреблении алкоголя во время курса лечения и в течение 5 дней после окончания лечения цефоперазоном отмечались дисульфирамоподобные реакции. Пациенты должны избегать употребления алкоголя, препаратов, содержащих алкоголь, во время лечения препаратом и в течение 5 дней после его окончания. При искусственном питании (пероральном или парентеральном) р-ры, содержащие этанол, применять не следует.
НПВП, антиагреганты, антагонисты витамина К (варфарин): повышение риска кровотечений.
Петлевые диуретики и нефротоксические препараты: возможно повышение риска нефротоксичности.
Лабораторные тесты: возможен ложноположительный результат при определении глюкозы в моче с применением р-ра Бенедикта или Фелинга.
Комбинация сульбактам/цефоперазон физически несовместима с аминогликозидами, амифостином, филграстимом, лабеталолом, мепередином, никордипином, ондансетроном, перфеназином, прометазином, сарграмостином, винорелбином.
Несовместимость
Аминогликозиды. Р-ры препарата Цефопектам и аминогликозидов не следует смешивать в одном шприце или в одной инфузионной системе, поскольку между ними существует физическая несовместимость. Если комбинированная терапия препаратом Цефопектам и аминогликозидами необходима, следует применять их последовательную капельную инфузию с применением отдельной вторичной в/в трубочной системы, при этом первоначальную в/в трубочную систему следует тщательно промыть соответствующим р-ром в перерыве между инфузиями указанных препаратов. Также целесообразно, чтобы в течение суток интервалы между введением препарата Цефопектам и аминогликозидов были по возможности максимальными.
Р-р Рингера лактат. Первичное разведение р-ром Рингера лактата не рекомендуется, поскольку эти препараты несовместимы. Однако применение двухэтапного процесса разведения, при котором первичным растворителем является вода для инъекций, позволяет избежать несовместимости при дальнейшем разведении р-ром Рингера лактата (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Лидокаин. Первичное разведение 2% р-ром лидокаина не рекомендуется, поскольку эти препараты несовместимы. Однако применение двухэтапного процесса разведения, при котором первичным растворителем является вода для инъекций, позволяет избежать несовместимости при дальнейшем разведении 2% р-ром лидокаина (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы: увеличение выраженности побочных эффектов. Следует принимать во внимание, что высокие концентрации β-лактамных антибиотиков в СМЖ могут вызывать неврологические реакции, в частности судороги. Возможны также почечные нарушения и удлинение протромбинового времени.
Лечение симптоматическое. Следует поддерживать жизненные функции организма и водно-электролитный баланс, контролировать протромбиновое время и при необходимости назначать витамин К. В случае возникновения судорог — седативная терапия. Возможно проведение гемодиализа для усиления элиминации препарата, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °C.