№ UA/11738/01/02 от 31.10.2016По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Меропенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток у грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с пенициллинсвязывающими белками (PBP).
Как и для других бета-лактамных антибактериальных средств, время, при котором концентрация меропенема превышала МПК (Т >МПК), указывало на высокую степень корреляции с эффективностью. На доклинических моделях меропенем продемонстрировал активность при концентрации в плазме крови, превышающей МПК для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40% от интервала дозирования. Это целевое значение не было установлено клинически.
Бактериальная резистентность к меропенему может возникнуть в результате: 1) снижения проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий (в связи со снижением продукции поринов); 2) снижения сродства к целевым PBP; 3) повышения экспрессии компонентов эффлюксного насоса и 4) продукции бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.
В Европейском Союзе зарегистрированы случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемам.
Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, принадлежащими к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов отсутствует. Тем не менее бактерии могут проявлять резистентность к более чем одному классу антибактериальных препаратов в случае, когда вовлеченный в действие механизм включает непроницаемость мембраны клеток и/или наличие эффлюксного(-ых) насоса(-ов).
Предельные значения МПК, которые были определены в ходе клинических исследований Европейским комитетом по определению чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST), приведены ниже.

¹Граничное значение меропенема для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите составляет 0,25/л мг/л.
²Штаммы микроорганизмов со значением МПК, выше предельного значения S/R, являются очень редкими или о них в настоящее время не сообщалось. Анализы относительно идентификации и противомикробной чувствительности по отношению к любому такому изоляту необходимо повторить, и если результат подтверждается, изолят направляется в референсную лабораторию. До того времени, пока есть данные о клиническом ответе верифицированных изолятов с МПК, выше текущих предельных значений резистентности, изоляты следует регистрировать как устойчивые.
³Чувствительность стафилококков к меропенему прогнозируется, исходя из данных чувствительности к метициллину.
⁴Граничное значение меропенема для Neisseria meningitidis относится только к менингиту.
⁵Граничное значение, не связанное с видами микроорганизмов, определено в основном, исходя из данных фармакокинетики и фармакодинамики, и не зависит от распределения МПК отдельных видов. Оно предназначено для использования в отношении видов, не указанных в таблице и сносках.
«−» Проведение анализа по определению чувствительности не рекомендуется, поскольку вид является плохой мишенью для применения лечения лекарственным средством.
Распространенность приобретенной резистентности может изменяться географически и во времени для отдельных видов, поэтому желательно опираться на местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, когда степень распространенности резистентности микроорганизмов на местном уровне является такой, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере по отношению к некоторым видам инфекций, вызывает сомнения, следует обратиться за консультацией к эксперту.
Далее перечисляются патогенные микроорганизмы на основании клинического опыта и терапевтических протоколов лечения заболеваний.
Обычно чувствительные виды

• Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis⁶, Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный)⁷, Staphylococcus species (метициллинчувствительный), в том числе Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (группа B), группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus и S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа A).
• Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freudii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
• Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (в том числе P. micros, P. anaerobius, P. magnus).
• Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae, группа Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой

• Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium^6,8.
• Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

По своей природе резистентные микроорганизмы

• Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.

Другие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.
⁶Виды, которые проявили естественную промежуточную чувствительность.
⁷Все метициллинрезистентные стафилококки резистентны к меропенему.
⁸Показатель резистентности >50% в одной или нескольких странах Европейского Союза.
Фармакокинетика. У здоровых людей T_½ из плазмы крови составляет около 1 ч; средний объем распределения — примерно 0,25 л/кг (11–27 л); средний клиренс — 287 мл/мин при применении препарата в дозе 250 мг, со снижением клиренса до 205 мл/мин при применении препарата в дозе 2 г. При применении препарата в дозах 500; 1000 и 2000 мг, вводимых в виде инфузии в течение 30 мин, средние значения C_max составляют примерно 23; 49 и 115 мкг/мл соответственно; соответствующие значения AUC составляли 39,3; 62,3 и 153 мкг·ч/мл. После проведения инфузии в течение 5 мин значения C_max достигают 52 и 112 мкг/мл при введении препарата в дозах 500 и 1000 мг соответственно. При введении нескольких доз препарата каждые 8 ч пациентам с нормальной функцией почек накопления меропенема не отмечено.
Распределение. Среднее значение связывания меропенема с белками плазмы крови составляло примерно 2% и не зависело от концентрации препарата. После быстрого введения препарата (≤5 мин) фармакокинетика является биэкспоненциальной, но это гораздо менее очевидно после 30-минутной инфузии. Выявлено, что меропенем хорошо проникает в некоторые жидкости и ткани организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, СМЖ, ткани женских половых органов, кожу, фасции, мышцы и перитонеальные экссудаты.
Метаболизм. Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца, образуя микробиологически неактивный метаболит. В условиях in vitro меропенем демонстрирует пониженную восприимчивость к гидролизу под действием дегидропептидазы-I человека по сравнению с имипенемом. Потребности в одновременном применении ингибитора дегидропептидазы-I нет.
Выведение. Меропенем в первую очередь выделяется в неизмененном виде почками; около 70% (50–75%) дозы препарата выводится в неизмененном виде в течение 12 ч. Еще 28% — в виде микробиологически неактивного метаболита. Выведение с калом представляет собой лишь около 2% дозы. Измеренный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается как фильтрации, так и канальцевой секреции.
Почечная недостаточность. Нарушение функции почек приводит к появлению высоких показателей AUC в плазме крови и длительному T_½ меропенема. Отмечено увеличение показателей AUC в 2,4 раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) 33–74 мл/мин), в 5 раз — у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 4–23 мл/мин) и в 10 раз — у больных, находящихся на гемодиализе (КК <2 мл/мин) по сравнению со здоровыми лицами (КК >80 мл/мин). Показатели AUC микробиологически неактивного метаболита с открытым кольцом также значительно повышались у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы препарата рекомендуется больным с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.
Меропенем выводится путем гемодиализа с клиренсом, который был во время проведения гемодиализа примерно в 4 раза выше, чем у пациентов с анурией.
Печеночная недостаточность. Исследование при участии пациентов с алкогольным циррозом печени показывает отсутствие влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема после применения повторных доз препарата.
Взрослые пациенты. Не выявлено значительных фармакокинетических различий по сравнению со здоровыми лицами с аналогичной функцией почек. Отмечена зависимость основного объема от массы тела, КК и возраста.
Дети. Исследования фармакокинетики у младенцев и детей с инфекцией при применении препарата в дозах 10; 20 и 40 мг/кг продемонстрировали C_max, которая приближается к значению, выявленному у взрослых после применения препарата в дозах 500; 1000 и 2000 мг соответственно. В ходе проведения сравнения установлены фармакокинетические характеристики между дозами препарата и T_½, подобные отмеченным у всех взрослых, кроме самых младших пациентов (<6 мес, T_½ 1,6 ч). Средний клиренс меропенема составлял 5,8 мл/мин/кг (6–12 лет), 6,2 мл/мин/кг (2–5 лет), 5,3 мл/мин/кг (6–23 мес) и 4,3 мл/мин/кг (2–5 мес). Около 60% дозы выводится с мочой в течение 12 ч в виде меропенема и еще 12% — в виде метаболита. Концентрации меропенема в СМЖ у детей с менингитом составляют около 20% одновременно выявленных уровней препарата в плазме крови, хотя отмечена значительная межиндивидуальная вариабельность показателей.
Фармакокинетика меропенема у новорожденных, у которых применяли антибактериальное лечение, продемонстрировала высокий клиренс у новорожденных с большим хронологическим или гестационным возрастом с общим средним T_½ 2,9 ч. Моделирование процесса по Монте-Карло с учетом популяционной фармакокинетической модели показало, что при режиме дозирования 20 мг/кг каждые 8 ч было достигнуто Т_½ >МПК 60% по отношению к P. aeruginosa у 95% новорожденных, родившихся преждевременно, и у 91% доношенных новорожденных.
Пациенты пожилого возраста. Исследования фармакокинетики у здоровых лиц пожилого возраста (65–80 лет) показали снижение клиренса плазмы крови, что коррелирует со снижением КК, связанным с возрастом, а также незначительное снижение непочечного клиренса. Коррекции дозы не требуется пациентам пожилого возраста, за исключением случаев умеренного и тяжелого нарушения функции почек.

ПОКАЗАНИЯ:

для лечения таких инфекций у взрослых и детей в возрасте от 3 мес:

• пневмонии, в том числе внебольничной и госпитальной пневмонии;
• бронхолегочных инфекций при муковисцидозе;
• осложненных инфекций мочевыводящих путей;
• осложненных интраабдоминальных инфекций;
• инфекций во время родов и послеродовых инфекций;
• осложненных инфекций кожи и мягких тканей;
• острого бактериального менингита.

Медопенем можно применять для лечения пациентов с нейтропенией и лихорадкой при подозрении на бактериальную инфекцию. Следует рассмотреть вопрос о предоставлении официальной рекомендации относительно соответствующего применения антибактериальных препаратов.

ПРИМЕНЕНИЕ:

приведенные ниже таблицы содержат общие рекомендации по дозировке препарата. Доза меропенема и продолжительность лечения зависят от вида возбудителя болезни, тяжести заболевания и индивидуальной чувствительности пациента.
Медопенем при применении в дозе до 2 г 3 раза в сутки у взрослых и детей с массой тела >50 кг и в дозе до 40 мг/кг 3 раза в сутки у детей может особенно подходить для лечения некоторых видов инфекций, таких как госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa или Acinetobacter spp.
Таблица 1. Рекомендуемые дозы для взрослых и детей с массой тела >50 кг

Медопенем обычно следует применять в виде в/в инфузии продолжительностью от 15 до 30 мин.
Кроме того, дозы препарата до 1 г можно вводить в виде болюсной инъекции в течение примерно 5 мин. Данные по безопасности при введении препарата взрослым в дозе 2 г в виде болюсной инъекции ограничены.
Нарушение функции почек
Таблица 2. Рекомендуемые дозы препарата для взрослых и детей с массой тела >50 кг, если КК у пациентов составляет <51 мл/мин

Данные, подтверждающие применение указанных в табл. 2 доз препарата, откорректированных на единицу дозы 2 г, ограничены.
Меропенем выводится с помощью гемодиализа и гемофильтрации, поэтому необходимую дозу препарата следует вводить после завершения процедуры гемодиализа.
Рекомендаций по установленной дозе препарата для пациентов, получающих перитонеальный диализ, нет.
Нарушение функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени коррекции дозы препарата не требуется.
Дозирование у пациентов пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или с КК 50 мл/мин коррекции дозы не требуется.
Таблица 3. Рекомендуемые дозы препарата для детей в возрасте от 3 мес до 11 лет и с массой тела до 50 кг

Опыта применения препарата у детей с нарушением функции почек нет.
Медопенем обычно следует применять в виде в/в инфузии продолжительностью от 15 до 30 мин. Кроме того, дозы меропенема до 20 мг/кг могут быть введены в виде болюсной инъекции в течение примерно 5 мин. Данные по безопасности введения детям препарата в дозе 40 мг/кг в виде в/в болюсной инъекции ограничены.
Дети с массой тела >50 кг. Следует применять дозу, как для взрослых пациентов.
Проведение в/в болюсной инъекции. Р-р для болюсной инъекции следует готовить путем растворения лекарственного средства Медопенем в воде для инъекций до получения концентрации 50 мг/мл.
Химическая и физическая стабильность приготовленного р-ра для болюсной инъекции сохранялась в течение 3 ч при комнатной температуре (15–25 °C). С микробиологической точки зрения лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство не применить сразу же, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.
Проведение в/в инфузии. Р-р для инфузии следует готовить путем растворения лекарственного средства Медопенем в 0,9% р-ре натрия хлорида для инъекций или в 5% р-ре глюкозы (декстрозы) для инфузий до получения концентрации 1–20 мг/мл.
Химическая и физическая стабильность приготовленного р-ра для инфузий с использованием 0,9% р-ра натрия хлорида сохраняется в течение 6 ч при комнатной температуре (15–25 °C) или в течение 24 ч при температуре 2–8 °C. Приготовленный р-р, если он был охлажден, следует использовать в течение 2 ч после хранения в холодильнике. С микробиологической точки зрения, препарат необходимо использовать немедленно. Если лекарственное средство не применить сразу же, за срок и условия его хранения после приготовления отвечает врач.
Приготовленный с 5% р-ром глюкозы (декстрозы) р-р Медопенема следует использовать немедленно, то есть в течение 1 ч после приготовления.
Дети. Препарат применять у детей в возрасте от 3 мес.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу или какому-либо из вспомогательных веществ препарата. Повышенная чувствительность к любому другому антибактериальному средству группы карбапенемов. Тяжелая повышенная чувствительность (например анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому другому типу бета-лактамного антибактериального средства (например пенициллину или цефалоспоринам).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

самыми частыми нежелательными реакциями, связанными с применением меропенема, были диарея, сыпь, тошнота/рвота и воспаление в месте введения инъекции. Наиболее частыми нежелательными связанными с применением меропенема явлениями со стороны лабораторных показателей, о которых сообщалось, были тромбоцитоз и повышение уровня печеночных ферментов.
В табл. 5 все побочные реакции указаны по классу систем органов и частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы частоты побочные реакции указаны в порядке уменьшения выраженности проявлений.
Таблица 5
Побочные реакции

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

при выборе меропенема как средства лечения следует принимать во внимание целесообразность применения антибактериального средства группы карбапенемов, учитывая такие факторы, как тяжесть инфекции, распространенность резистентности к другим соответствующим антибактериальным средствам, а также риск выбора препарата в отношении бактерий, устойчивых к карбапенемам.
Зарегистрированы, как и при применении других бета-лактамных антибиотиков, серьезные, а иногда с летальным исходом, реакции повышенной чувствительности.
Пациенты, у которых в анамнезе выявлены случаи повышенной чувствительности к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут также иметь повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакций гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам.
При возникновении тяжелой аллергической реакции применение препарата следует прекратить и принять соответствующие меры.
При применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе меропенема, зарегистрированы случаи колита, связанного с применением антибиотиков, и псевдомембранозного колита, степень тяжести которых может варьировать от легкой до представляющей угрозу жизни. Поэтому важно принять во внимание возможность такого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения меропенема возникла диарея. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения меропенемом и применении специфического лечения, направленного против Clostridium difficile. Не следует назначать лекарственные средства, которые подавляют перистальтику кишечника.
Во время лечения карбапенемами, в том числе меропенемом, редко сообщалось о приступах.
В связи с риском развития печеночной токсичности (нарушение функции печени с холестазом и цитолизом) при лечении меропенемом следует тщательно контролировать печеночные функции.
Применение препарата у пациентов с заболеваниями печени: при лечении меропенемом у пациентов с уже существующими заболеваниями печени следует тщательно контролировать печеночные функции. Коррекции дозы не требуется.
Лечение меропенемом может привести к развитию положительного прямого или непрямого теста Кумбса.
Одновременное применение меропенема и вальпроевой кислоты/вальпроата натрия не рекомендуется.
Медопенем содержит около 2,0 или 4,0 мЭкв натрия на 500 мг или 1 г дозы препарата соответственно, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.
Применение в период беременности и кормления грудью. Данные по применению меропенема у беременных отсутствуют или их количество ограничено. Исследования на животных не выявили прямых или опосредованных эффектов репродуктивной токсичности. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения меропенема в период беременности.
Сообщалось, что меропенем в небольшом количестве проникает в грудное молоко. Меропенем следует применять в период грудного вскармливания, если преимущества его применения для матери превышают потенциальный риск для ребенка.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследования по взаимодействию препарата с отдельно взятыми лекарственными средствами, кроме пробенецида, не проводились.
Пробенецид конкурирует с меропенемом за активное канальцевое выведение и, таким образом, подавляет почечную секрецию меропенема, что приводит к увеличению T_½ и повышению концентрации меропенема в плазме крови. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пробенецида с меропенемом.
Потенциальное воздействие меропенема на связывание с белками других препаратов или метаболизм не изучали. Однако связывание с белками настолько незначительное, что взаимодействия с другими соединениями с учетом этого механизма можно не ожидать.
При одновременном применении с карбапенемами зарегистрировано снижение уровня вальпроевой кислоты в крови, за 2 дня это снижение составило 60–100%. Из-за быстрого начала действия и степени снижения одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемов считается не поддающимся коррекции, поэтому следует избегать такого взаимодействия.
Одновременное применение антибиотиков с варфарином может повысить его антикоагулянтный эффект. Зарегистрировано много сообщений об увеличении выраженности антикоагулянтного эффекта применяемых перорально антикоагулянтных препаратов, в том числе варфарина, у пациентов, одновременно получающих антибактериальные препараты. Риск может меняться в зависимости от основных инфекций, возраста и общего состояния пациента, таким образом, вклад антибактериальных препаратов в повышение уровня международного нормализованного отношения оценить трудно. Рекомендуется проводить частый контроль уровня международного нормализованного отношения во время и вскоре после одновременного применения антибиотиков с пероральным антикоагулянтом.
Несовместимость. Медопенем не следует смешивать или добавлять к другим лекарственным средствам. Медопенем, который будет использоваться для болюсных в/в инъекций, следует расстворить в стерильной воде для инъекций. Медопенем во флаконах для в/в инфузий можно непосредственно расстворить в 0,9% р-ре натрия хлорида или 5% р-ре глюкозы для проведения инфузий.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

относительная передозировка возможна у пациентов с нарушением функции почек в случае, если доза не корректируется. Если после передозировки возникают нежелательные реакции, они согласуются с профилем указанных побочных реакций и, как правило, являются легкой степени и исчезают после отмены препарата или снижения дозы. Следует рассмотреть необходимость симптоматического лечения.
У лиц с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение препарата почками.
Гемодиализ выводит меропенем и его метаболиты из организма.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке.
Р-р Медопенема, приготовленный для в/в инъекций или инфузий, рекомендуется использовать немедленно, хотя приготовленные р-ры Медопенема сохраняют стабильность при комнатной температуре (до 25 °C) или при охлаждении (2–8 °C). Данные относительно условий и срока хранения р-ров Медопенема представлены в таблице:

Р-ры Медопенема нельзя замораживать.
Перед введением приготовленный р-р встряхнуть.
Все флаконы предназначены только для одноразового использования.
Во время приготовления и введения препарата следует соблюдать стандартные асептические условия.