№ UA/10752/01/01 от 30.04.2015По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. В состав препарата входят цефоперазон (цефалоспориновий антибиотик III поколения) и сульбактам (необратимый ингибитор большинства основных β-лактамаз, продуцируемых пенициллинрезистентными микроорганизмами). Антибактериальным компонентом препарата является цефоперазон, который действует на чувствительные микроорганизмы в стадии активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной мембраны. Сульбактам не имеет реальной антибактериальной активности, кроме действия в отношении Neisseriaceae и Acinetobacter. Однако биохимические исследования на бесклеточных бактериальных системах проявили способность сульбактама к необратимому угнетению важнейших β-лактамаз, продуцируемых пенициллинрезистентными микроорганизмами. Потенциал сульбактама в отношении предотвращения деструкции пенициллинов и цефалоспоринов резистентными микроорганизмами подтвержден в исследованиях на штаммах резистентных микроорганизмов, в которых сульбактам продемонстрировал выраженный синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Поскольку сульбактам также связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, чувствительные микроорганизмы становятся более чувствительными к действию сульбактама/цефоперазона, чем к действию одного цефоперазона. Комбинация сульбактама и цефоперазона активна ко всем микроорганизмам, чувствительным к цефоперазону. Кроме того, при применении указанной комбинации наблюдается синергизм действия ее компонентов в отношении таких микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogens, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.
Сульбактам/цефоперазон in vitro активен в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.
Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие или не продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae (преимущественно Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы А); Streptococcus agalactiae (β-гемолитический стрептококк группы В), большая часть других видов β-гемолитических стрептококков; большинство штаммов Streptococcus faecalis (энтерококки).
Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (преимущественно Proteus morganii), Providencia rettgeri (преимущественно Proteus rettgeri), Providencia spp., Serratia spp. (включая S. marcescens), Salmonella spp. и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые виды Pseudomonas, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.
Анаэробные микроорганизмы: грамотрицательные бациллы (включая Bacteroides fragilis, другие виды Bacteroides и Fusobacterium spp.), грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.), грамположительные бациллы (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).
Для препарата установлены следующие диапазоны эффективных концентраций (МПК, мкг/мл по концентрации цефоперазона): чувствительные — менее 16, промежуточные — 17–36, резистентные — более 64.
Фармакокинетика. При введении препарата примерно 84% сульбактама и 25% цефоперазона выводится почками. Большая часть цефоперазона выводится с желчью. После введения сульбактама/цефоперазона средний T_½ сульбактама составляет 1 ч, а цефоперазона — 1,7 ч. Концентрация в плазме крови пропорциональна введенной дозе. Эти данные соответствуют фармакокинетическим параметрам компонентов при их раздельном применении.
Средние значения C_max сульбактама и цефоперазона после введения 2 г препарата (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) в/в в течение 5 мин составляют 130,2 и 236,8 мкг/мл соответственно. Это свидетельствует о большем объеме распределения сульбактама (Vα = 18,0–27,6 л) по сравнению с распределением цефоперазона (Vα = 10,2–11,3 л). Оба компонента препарата интенсивно распределяются в тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, маточные трубы, яичники, матку. У детей T_½ сульбактама составляет 0,91–1,42 ч, цефоперазона — 1,44–1,88 ч. Данные о фармакокинетическом взаимодействии между сульбактамом и цефоперазоном при их одновременном применении в форме комбинации отсутствуют.
После многократного введения не выявлено никаких существенных изменений фармакокинетики компонентов сульбактама/цефоперазона и любой их кумуляции при применении через каждые 8–12 ч. Цефоперазон в значительной степени выделяется с желчью. T_½ цефоперазона из плазмы крови увеличивается, а степень выведения с мочой обычно повышается у пациентов с заболеваниями печени и обструкцией желчных путей. Даже в случаях тяжелого нарушения функции печени количество препарата в желчи достигает терапевтической концентрации в то время, как T_½ препарата из плазмы крови увеличивается лишь в 2–4 раза.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами: инфекции дыхательных путей (верхних и нижних отделов); интраабдоминальные инфекции (перитонит, холецистит, холангит и др.); инфекции мочевыводящих путей (верхних и нижних отделов); септицемия; менингит; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции костей и суставов; воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорея и другие инфекции половых органов.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Гепацеф комби предназначен для в/в и в/м введения. Перед началом терапии необходимо сделать внутрикожную пробу на переносимость антибиотика.
У взрослых применять в среднесуточной дозе 2–4 г (каждые 12 ч). При тяжелом течении инфекций дозу можно увеличить до 8 г в сутки при соотношении действующих веществ 1: 1 (то есть содержание цефоперазона — 4 г). У пациентов, которые получают сульбактам и цефоперазон в соотношении 1:1, может возникнуть необходимость дополнительного отдельного введения цефоперазона. В этом случае его вводить каждые 12 ч в равных дозах. Рекомендованная максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г.
Применение у больных с нарушенной функцией почек. Режим дозирования при применении препарата для лечения пациентов со значительным снижением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) подлежит коррекции с целью компенсации сниженного клиренса сульбактама. Пациентам с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин сульбактам назначают в максимальной дозе 1 г, которая вводится каждые 12 ч (максимальная суточная доза — 2 г сульбактама), а больным с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин сульбактам назначают в максимальной дозе 500 мг, которая вводится каждые 12 ч (максимальная суточная доза — 1 г сульбактама). При тяжелых инфекциях может возникнуть необходимость дополнительного назначения цефоперазона.
Фармакокинетический профиль сульбактама существенно нарушается при применении гемодиализа. T_½ цефоперазона в плазме крови при гемодиализе несколько уменьшается. Таким образом, режим дозирования при применении диализа должен подлежать коррекции.
Комбинированная терапия. Учитывая широкий спектр антибактериальной активности сульбактама/цефоперазона, большая часть инфекций эффективно лечатся монотерапией данным препаратом. Однако в некоторых случаях сульбактам/цефоперазон можно применять в комбинации с другими антибиотиками. В случае одновременного применения аминогликозидов необходимо контролировать функции почек и печени в течение всего курса лечения.
Применение у больных с нарушением функции печени. Коррекция дозы может потребоваться в случаях тяжелой обструкционной желтухи и тяжелых заболеваний печени, или когда подобная патология сопровождается нарушением функции почек. Пациентам с нарушениями функции печени и сопутствующими нарушениями функции почек необходим контроль концентрации цефоперазона в плазме крови и при необходимости — соответствующая коррекция дозы. В случаях отсутствия тщательного контроля концентрации препарата в плазме крови доза цефоперазона не должна превышать 2 г в сутки.
Для детей доза составляет 40–80 мг/кг в сутки. Препарат следует вводить каждые 6–12 ч равномерно распределенными дозами.
В случае тяжелых инфекций эти дозы можно повышать до 160 мг/кг/сут в соотношении сульбактама и цефоперазона 1:1. Дозу нужно вводить, распределяя ее на 2–4 равные части.
Лечение младенцев. Младенцам 1-й недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч.
Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут (160 мг/кг/сут Гепацефа комби). В случае, когда необходима доза цефоперазона, превышающая 80 мг/кг/сут, следует отдельно дополнительно назначить цефоперазон.
В/в введение. Для капельной инфузии содержимое каждого флакона следует растворить в соответствующем количестве 5% р-ра глюкозы в воде, 0,9% р-ре натрия хлорида или стерильной воде для инъекций, а затем перед применением развести до 20 мл аналогичным р-ром, после чего вводить капельно в течение 15–60 мин.

Препарат совместим с водой для инъекций, 5% р-ром глюкозы в 0,225% растворе натрия хлорида и 5% р-ром глюкозы в изотоническом р-ре натрия хлорида в концентрациях от 10 мг цефоперазона и 10 мг сульбактама на 1 мл и до 125 мг цефоперазона и 125 мг сульбактама на 1 мл.
Лактатный раствор Рингера приемлем для разведения инфузии, но не для первичного разведения. Для инъекции содержимое флакона разводится, как описано выше, и вводится в течение по крайней мере 3 мин. Для непосредственной в/в инъекции максимальная разовая доза для взрослого составляет 2 г, а для ребенка — 50 мг/кг массы тела.
В/м введение. Лидокаина гидрохлорид используется для разведения при в/м применении, но не для первичного разведения.
Изначально содержимое флакона разводят в 4 мл стерильной воды для инъекций, а затем в этот раствор добавляют 1 мл 2% р-ра лидокаина гидрохлорида. Вводить медленно и глубоко в большую ягодичную мышцу или в переднюю поверхность бедра.
Рекомендовано учитывать информацию по безопасности лидокаина гидрохлорида в случае применения его в качестве растворителя.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

применение комбинированного препарата противопоказано у пациентов с аллергией на сульбактам, пенициллины или цефалоспорины в анамнезе.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

обычно препарат хорошо переносится. Большая часть побочных эффектов являются слабыми или умеренно выраженными и не требуют отмены препарата.
При применении выявлено следующие побочные эффекты.
Со стороны пищеварительной системы: наиболее частыми побочными эффектами препарата, как и других антибиотиков, были проявления со стороны пищеварительной системы, включая диарею, тошноту и рвоту, псевдомембранозный колит, суперинфекции, гиперестезии слизистой оболочки полости рта.
Со стороны кожи и подкожных тканей: как и в отношении всех пенициллинов и цефалоспоринов, гиперчувствительность может включать макулопапулезные высыпания и крапивницу, эритему, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, зуд, синдром Стивенса — Джонсона. Развитие указанных реакций более вероятно у пациентов с наличием аллергии, в частности на пенициллины, в анамнезе.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: были случаи незначительного уменьшения количества нейтрофилов. Как и в случае с другими бета-лактамными антибиотиками, при длительном применении возможно развитие обратимой нейтропении. У некоторых лиц в процессе лечения может быть положительным прямой тест Кумбса. Может наблюдаться снижение уровня гемоглобина или гематокрита, эозинофилия, тромбоцитопения и гипопротромбинемия, лейкопения, анемия.
Со стороны ЦНС: цефоперазон может существенно снижать запас концентрации альбумина, при лечении новорожденных с желтухой повышает риск развития билирубиновой энцефалопатии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, васкулит, брадикардия/тахикардия, кардиогенный шок, остановка сердца.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, анафилактоидные и анафилактические реакции (включая анафилактический шок).
Другие проявления: головная боль, лекарственная лихорадка, озноб, боль и изменения в месте инъекции, подергивание мышц, беспокойство.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия.
Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — ларингоспазм, бронхоспазм у пациентов с БА в анамнезе и ХОБЛ. Редко — аллергический ринит, одышка.
Изменения лабораторных показателей. Отмечалось изменчивое повышение показателей функциональных печеночных тестов АсАТ, АлАТ, уровня ЩФ, билирубина, увеличение протромбинового времени, ложноположительные результаты при определении уровня глюкозы в моче неферментативными методами.
Местные реакции. Препарат хорошо переносится при введении. Изредка может отмечаться боль в месте инъекции. Как и в случае с другими цефалоспоринами и пенициллинами, при введении препарата через в/в катетер у некоторых пациентов может развиться флебит в месте инфузии.
Инфекции и инвазии: суперинфекции.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность. Имеются сообщения о развитии тяжелых, а иногда и летальных анафилактических реакций у пациентов, получавших терапию бета-лактамам или цефалоспоринами. Возникновение таких реакций вероятнее у лиц с известной гиперчувствительностью ко многим аллергенам в анамнезе. В случае развития аллергических реакций необходимо немедленно отменить препарат и назначить соответствующее лечение. Тяжелые анафилактические реакции требуют немедленного применения неотложной терапии, в частности, введение адреналина. По показаниям возможно применение оксигенотерапии, введение кортикостероидов, обеспечение проходимости дыхательных путей, включая интубацию.
Общие предостережения. Как и при применении других антибиотиков, лечение цефоперазоном у некоторых пациентов может приводить к развитию дефицита витамина К. Механизм этого явления, вероятно, связан с угнетением кишечной микрофлоры, в норме синтезирует данный витамин. Таким образом, группа риска включает пациентов с ограниченным питанием, нарушением всасывания (например при фиброзе желчного пузыря) и лиц, длительное время находятся на парентеральном (в/в) питании. У таких пациентов следует контролировать протромбиновое время. Аналогичный контроль следует осуществлять у больных, получающих терапию антикоагулянтами. В указанных случаях следует назначать прием экзогенного витамина К.
Как и при применении других антибиотиков, длительное лечение препаратом может привести к усиленному росту резистентной микрофлоры. В процессе лечения необходимо тщательно контролировать состояние пациентов. Следует быть готовым к периодическим проявлениям нарушений деятельности почек, печени и кроветворной системы, так же как и при применении других системных средств. Это особенно касается новорожденных, в частности недоношенных, а также других младенцев.
Необходимо периодически проверять, не появились ли во время длительного лечения нарушения функций систем органов, включая почки, печень и кроветворную систему.
О возникновении диареи, связанной с Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, включая сульбактам натрия/цефоперазон натрия. Тяжесть проявлений может колебаться от умеренной диареи до летального колита. Лечение антибактериальными препаратами подавляет нормальную флору толстой кишки, что приводит к усиленному росту С. difficile.
С. difficile продуцирует токсины А и В, играющие роль в развитии CDAD. Гипертоксин, который продуцируют штаммы С. difficile, приводит к росту показателей заболеваемости и летальности, поскольку эти микроорганизмы могут быть рефрактерными к антимикробной терапии, что может приводить к необходимости проведения колэктомии. Возможность CDAD следует рассматривать у всех пациентов, у которых после применения антибиотиков возникла диарея. Необходимо тщательно собрать анамнез болезни, поскольку о возникновении CDAD сообщалось через 2 мес после назначения антибактериальных лекарственных средств.
При возникновении суперинфекции необходимо назначить соответствующее лечение.
Это лекарственное средство содержит натрий: препарат может быть непригоден для применения у пациентов, находящихся на диете с контролем содержания натрия.
Нарушения функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек различной степени при применении Гепацефа комби общий клиренс сульбактама тесно коррелирует с определенным клиренсом креатинина. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек отмечают существенное увеличение T_½ сульбактама. Гемодиализ существенно влияет на продолжительность T_½, общий клиренс и объем распределения сульбактама. Каких-либо изменений в фармакокинетике цефоперазона у больных с почечной недостаточностью не выявлено.
Нарушения функции печени. Цефоперазон в большом количестве выводится с желчью. У пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчевыводящих путей T_½ цефоперазона в плазме крови продлевается, а выведение с мочой увеличивается. Даже при тяжелых нарушениях функции печени в желчи идентифицируется терапевтическая концентрация цефоперазона, а T_½ в плазме крови увеличивается в 2–4 раза.
При тяжелой обструкции желчевыводящих путей, тяжелых заболеваниях печени или при наличии сопутствующих нарушений функции почек необходима коррекция дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Лица пожилого и старческого возраста. При применении сульбактама и цефоперазона отмечают увеличение T_½ препарата, снижение общего клиренса и увеличение объема распределения. Фармакокинетика сульбактама прямо коррелирует с состоянием функции почек, а фармакокинетика цефоперазона коррелирует с нарушениями функций печени.
Дети. Фармакокинетика компонентов препарата Гепацеф комби в педиатрической практике несущественно отличается от таковой у взрослых.
Эффективно применение препарата Гепацеф комби у детей грудного возраста. Исследования применения комбинации цефоперазон/сульбактам у недоношенных детей грудного возраста или новорожденных не проводили. Поэтому перед началом лечения недоношенных детей грудного возраста или новорожденных следует тщательно оценить потенциальную пользу и возможный риск терапии.
Цефоперазон не вытесняет билирубин из мест связывания с белками плазмы крови.
Применение в период беременности и кормления грудью. Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер. Поэтому в период беременности Гепацеф комби следует принимать только по назначению врача в том случае, когда ожидаемая польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.
Сульбактам и цефоперазон в незначительном количестве выделяются с грудным молоком, однако следует с осторожностью назначать Гепацеф комби в период кормления грудью.
Дети. Гепацеф комби назначают детям. Однако всесторонних исследований применения препарата у недоношенных младенцев или новорожденных не проводилось. Поэтому перед началом лечения недоношенных младенцев или новорожденных следует тщательно оценить потенциальную пользу и возможный риск терапии.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Влияние маловероятно.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

аминогликозиды. Смешивание препарата с аминогликозидами в одном шприце приводит к взаимной инактивации; если эти группы антибактериальных агентов должны быть применены одновременно, то вводить их нужно в разные места с интервалом в 1 ч. Повышает риск развития нефротоксичности аминогликозидов, фуросемида.
Бактериостатические препараты (хлорамфеникол, эритромицин, сульфаниламиды, тетрациклин) снижают активность препарата.
Пробенецид уменьшает канальцевую секрецию сульбактама; результатом этого является повышение их концентрации в плазме крови, увеличение T_½ препаратов и повышение риска интоксикации. Повышается вероятность кровотечения при применении с НПВП.
Алкоголь. При употреблении алкоголя во время курса лечения и в течение 5 дней после лечения цефоперазоном отмечались такие реакции, как гиперемия лица, повышенное потоотделение, головная боль, тахикардия. Аналогичные реакции наблюдались и при применении других цефалоспоринов. Пациентам следует быть осторожными при употреблении алкогольных напитков при применении препарата. При использовании искусственного питания (перорального или парентального) р-ры, содержащие этанол, использовать не следует.
Комбинированная терапия. Учитывая широкий спектр антибактериальной активности сульбактама/цефоперазона, большую часть инфекций можно адекватно лечить этим препаратом в качестве монотерапии. Однако при определенных показаниях сульбактам/цефоперазон следует назначать вместе с другими антибиотиками. Если при этом применять аминогликозиды, необходимо контролировать функции почек на протяжении всего курса терапии (см. Несовместимость).
Взаимодействие с веществами, используемыми при лабораторных анализах. Ложноположительная реакция на глюкозу в моче может быть выявлена при применении р-ра Бенедикта или Фелинга.
Несовместимость. Р-ры Гепацефа комби и аминогликозидов не следует непосредственно смешивать, поскольку между ними существует физическая несовместимость. Если комбинированная терапия Гепацефом комби и аминогликозидами необходима, следует использовать для них последовательную раздельную капельную инфузию с применением отдельной вторичной в/в трубочной системы; при этом первичная в/в трубочная система должна быть тщательно промыта соответствующим р-ром в перерыве между инфузиями указанных препаратов. Также целесообразно, чтобы на протяжении суток интервалы между введениями Гепацефа комби и аминогликозидов были как можно более длительными.
Первичное разведение р-ром Рингера лактата не рекомендуется, поскольку эта смесь несовместима (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Первичное разведение 2% р-ром лидокаина не рекомендуется, поскольку эта смесь несовместима (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

может вызывать проявления, представляющие собой усиленные побочные эффекты. Следует принимать во внимание, что высокие концентрации бета-лактамных антибиотиков в спинномозговой жидкости могут вызывать неврологические реакции, в частности судороги. Поскольку цефоперазон и сульбактам выделяются из системы циркуляции крови путем гемодиализа, эта процедура может усиливать элиминацию препарата из организма в случае передозировки у пациентов с нарушением функции почек.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.