№  UA/3754/01/01 от 15.07.2020По рецепту A

№  UA/3754/01/02 от 15.07.2020По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Сульперазон является комбинацией сульбактама натрия/цефоперазона натрия. Сульбактам натрия — производное основного пенициллинового ядра. Он является необратимым ингибитором бета-лактамазы и применяется только парентерально. По химической структуре это сульфон натрия пенициллината. Содержит 92 мг натрия (4 мЭкв) на 1 г. Сульбактам — очень легкорастворимый в воде кристаллический порошок почти белого цвета. Молекулярная масса 255,22.
Цефоперазон натрия — это полусинтетический цефалоспориновый антибиотик третьего поколения широкого спектра действия, применяется только парентерально. Содержит 34 мг натрия (1,5 мЭкв) на 1 г. Цефоперазон — легкорастворимый в воде кристаллический порошок белого цвета. Молекулярная масса 667,65.
Антибактериальным компонентом сульбактама/цефоперазона является цефоперазон, действующий против чувствительных микроорганизмов в стадии активной мультипликации путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной мембраны. Сульбактам не обладает выраженной антибактериальной активностью, за исключением активности против Neisseriaceae и Acinetobacter. Однако биохимические исследования на бесклеточных бактериальных системах показали, что сульбактам является необратимым ингибитором важнейших бета-лактамаз, продуцируемых микроорганизмами, резистентными к бета-лактамным антибиотикам.
Потенциал сульбактама по предотвращению деструкции пенициллинов и цефалоспоринов резистентными микроорганизмами подтвержден в исследованиях резистентных штаммов на целостных микроорганизмах, в которых сульбактам продемонстрировал выраженный синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Поскольку сульбактам также связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, чувствительные штаммы становятся более уязвимыми к препарату Сульперазон, чем к действию одного цефоперазона.
Комбинация сульбактама и цефоперазона активна против всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, отмечают синергизм действия (снижение С_max комбинации, подавляющей микроорганизмы примерно в 4 раза по сравнению с такими концентрациями для каждого компонента отдельно) против различных микроорганизмов, с наиболее выраженным действием против следующих микроорганизмов: Haemophilus influenzae, видов Bacteroides, видов Staphylococcus, Acinetabacter calcoaceticus, Enterobacter aerogens, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.
Сульперазон проявляет активность in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов:
Грамположительные микроорганизмы:

• Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие или не продуцирующие пенициллиназу);
• Staphylococcus epidermidis;
• Streptococcus pneumoniae (прежнее название Diplococcus pneumoniaе);
• Streptococcus pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы А);
• Streptococcus agalactiae (β-гемолитический стрептококк группы В);
• большинство других штаммов β-гемолитических стрептококков;
• многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки).

Грамотрицательные микроорганизмы:

• Escherichia coli;
• виды Klebsiella;
• виды Enterobacter;
• виды Citrobacter;
• Haemophilus influenzae;
• Proteus mirabilis;
• Proteus vulgaris;
• Morganella morganii (предыдущее название Proteus morganii);
• Providencia rettgeri (предыдущее название Proteus rettgeri);
• виды Providencia;
• виды Serratia (включая S. marcescens);
• виды Salmonella и Shigella;
• Pseudomonas aeruginosa и некоторые виды Pseudomonas;
• Acinetobacter calcoaceticus;
• Neisseria gonorrhoeae;
• Neisseria meningitidis;
• Bordetella pertussis;
• Yersinia enterocolitica.

Анаэробные микроорганизмы:

• грамотрицательные бациллы (включая Bacteroides fragilis, другие виды Bacteroides и виды Fusobacterium);
• грамположительные и грамотрицательные кокки (включая виды Peptococcus, Peptostreptococcus и Veillonella);
• грамположительные бациллы (включая виды Clostridium, Eubacterium и Lactobacillus).

Для препарата Сульперазон установлены такие диапазоны эффективных концентраций:

Для определения минимальной ингибирующей концентрации (МИК) следует применять серийные разведения сульбактама/цефоперазона с помощью метода разведения агара или бульона. Рекомендовано применение теста чувствительности диска, содержащего 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Лабораторный ответ «чувствительный» означает, что на микроорганизм — возбудитель инфекции, вероятно, будет эффективно воздействовать терапия Сульперазоном, а ответ «резистентный» означает, что такое эффективное влияние маловероятно. Ответ «промежуточный» означает, что микроорганизм может быть чувствительным к препарату Сульперазон при применении последнего в более высоких дозах или инфекция развилась в тех тканях или жидкостях организма, где ожидается достижение высоких концентраций антибиотика.
Рекомендуемые диапазоны качества для чувствительных к сульбактаму/цефоперазону 30 мкг/75 мкг дисков:

Фармакокинетика. Средние значения C_max сульбактама и цефоперазона после однократного введения в течение 5 мин 2 г (в соотношении 1:1) препарата Сульперазон (1 г сульбактама + 1 г цефоперазона) у здоровых добровольцев составляли 130 и 236,8 мкг/мл соответственно. Это свидетельствует о большем объеме распределения сульбактама (Vd=18,0–27,6 л) по сравнению с распределением цефоперазона (Vd=10,2–11,3 л).
Средние значения С_max сульбактама и цефоперазона после однократного введения в течение 15 мин 4,5 г (в соотношении 1:2) препарата Сульперазон (1,5 г сульбактама + 3 г цефоперазона) у здоровых добровольцев составили 88,3 и 416,1 мкг/мл соответственно.
С_max сульбактама и цефоперазона в плазме крови после первого в/м введения 1,5 г препарата Сульперазон (0,5 г сульбактама + 1 г цефоперазона) у здоровых добровольцев составляла 11,0 и 45,3 мкг/мл, и 29,9 и 58,4 мкг/мл соответственно, после введения 7-й дозы при применении препарата каждые 12 ч.
Около 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона, полученной при введении препарата сульбактам/цефоперазон, выделяется почками. Большая часть дозы цефоперазона, которая осталась, выводится с желчью. После введения сульбактама/цефоперазона средний Т_½ сульбактама составляет 1 ч, а цефоперазона — 1,7 ч. Концентрации в плазме крови пропорциональны введенной дозе. Эти данные соответствуют ранее опубликованным результатам фармакокинетического исследования этих компонентов при их отдельном применении.
После в/м введения 1,5 г препарата Сульперазон (0,5 г сульбактама и 1 г цефоперазона) С_max сульбактама и цефоперазона в плазме крови достигались в период от 15 мин до 2 ч после введения препарата. Средние значения С_max составляли 19,0 и 64,2 мкг/мл для сульбактама и цефоперазона соответственно.
После многократного введения препарата не сообщалось о каких-либо существенных изменениях в фармакокинетике компонентов препарата Сульперазон и не выявлена их кумуляция при применении через каждые 8–12 ч.
Применение при нарушении функции печени. См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Применение при нарушении функции почек
У пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести, которым вводили Сульперазон, общий клиренс сульбактама в организме высоко коррелировал с клиренсом креатинина. У пациентов с нефункционирующей почкой Т_½ сульбактама был значительно длиннее (в среднем — 6,9 и 9,7 ч по данным разных исследований). Применение гемодиализа значительно изменяет Т_½, общий клиренс организма и объем распределения сульбактама. Не выявлено значимых различий в фармакокинетике цефоперазона у пациентов с почечной недостаточностью.
Применение у пациентов пожилого возраста
Фармакокинетику препарата Сульперазон изучали у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек и нарушением функции печени. Оба компонента препарата, сульбактам и цефоперазон, показали более длительный Т_½, более низкий клиренс и больший объем распределения по сравнению с соответствующими показателями у добровольцев. Фармакокинетические данные для сульбактама хорошо соотносятся со степенью нарушения функции почек, тогда как данные для цефоперазона хорошо коррелируют со степенью нарушения функции печени.
Применение у детей
Исследования, которые проводили у детей, показали отсутствие каких-либо существенных изменений фармакокинетики компонентов препарата Сульперазон по сравнению с данными для взрослых пациентов. У детей средний Т_½ сульбактама колебался от 0,91 до 1,42 ч, цефоперазона — от 1,44 до 1,88 ч.
Сульбактам и цефоперазон хорошо распределяются в тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку и др.
Нет доказательств какого-либо фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при их одновременном применении в форме препарата Сульперазон.
Цефоперазон не замещает билирубин в местах связывания с белками плазмы крови.

ПОКАЗАНИЯ:

препарат применяют для лечения таких инфекций, вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов:

• инфекции дыхательных путей (верхних и нижних отделов);
• инфекции мочевыводящих путей (верхних и нижних отделов);
• перитонит, холецистит, холангит и другие инфекции брюшной полости;
• септицемия;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• воспалительные заболевания органов малого таза, эндометрит, гонорея и другие инфекции половых органов.

ПРИМЕНЕНИЕ:

перед применением препарата следует проводить кожную пробу на переносимость.
Взрослые. Стандартная доза препарата Сульперазон для взрослых составляет 2–4 г/сут (то есть 1–2 г цефоперазона в сутки), в/в или в/м, в эквивалентно разделенных дозах каждые 12 ч.
При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза препарата Сульперазон может быть повышена до 8 г (то есть доза цефоперазона — 4 г) в/в в равномерно распределенных дозах каждые 12 ч. Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г (8 г препарата Сульперазон).
При нарушении функции печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
При нарушении функции почек
Режим дозирования при применении Сульперазона следует корректировать у пациентов со значительным снижением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) с целью компенсации сниженного клиренса сульбактама. Пациентам с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин сульбактам назначают в максимальной дозе 1 г, каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама — 2 г), а пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин сульбактам назначают в максимальной дозе 500 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама — 1 г). При тяжелых инфекциях может возникнуть необходимость дополнительного отдельного назначения цефоперазона.
Фармакокинетический профиль сульбактама существенно изменяется при гемодиализе.
Т_½ цефоперазона из плазмы крови при гемодиализе несколько уменьшается. Следовательно, режим дозирования следует установить в соответствии с периодом диализа.
Применение у лиц пожилого возраста (см. Фармакокинетика).
Применение у детей
Стандартная доза препарата Сульперазон для детей составляет 40–80 мг/кг/сут (то есть 20–40 мг/кг/сут цефоперазона), равномерно распределенная на 2–4 дозы.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза может быть повышена до 160 мг/кг массы тела (80 мг/кг/сут цефоперазона), равномерно разделенная на 2–4 дозы.
Применение у новорожденных. Новорожденным 1-й недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут (160 мг/кг/сут препарата Сульперазон). В случае, если необходима доза цефоперазона, превышающая 80 мг/кг/сут, дополнительную дозу цефоперазона назначают отдельно.
В/в применение. Для в/в капельной инфузии содержимое каждого флакона Сульперазона необходимо растворить в соответствующем количестве 5% р-ра глюкозы, 0,9% р-ра хлорида натрия или стерильной воды для инъекций, а затем перед применением развести до 20 мл тем же р-ром с последующим введением в течение 15–60 мин.
Для в/в инъекции содержимое флакона разводят, как описано выше, и вводят на протяжении не менее 3 мин.
Р-р Рингера лактата является подходящим растворителем для проведения в/в инфузии, но не для первичного разведения (см. Несовместимость).
В/м применение. 2% р-р лидокаина гидрохлорида является подходящим растворителем для приготовления р-ра для в/м введения, но не для первичного разведения (см. Несовместимость).
При применении лидокаина в качестве растворителя следует сделать кожную пробу на непереносимость и учесть информацию по безопасности лидокаина.
Восстановление.

Сульперазон совместим с водой для инъекций, 5% р-ром глюкозы, 0,9% р-ром натрия хлорида, 5% р-ром глюкозы в 0,225% р-ре натрия хлорида и 5% глюкозы в 0,9% р-ре натрия хлорида в концентрациях от 10 мг цефоперазона и 5 мг сульбактама на 1 мл и до 250 мг цефоперазона и 125 мг сульбактама на 1 мл.
Лактатный р-р Рингера. Для восстановления необходимо использовать стерильную воду для инъекций (см. Несовместимость). Необходимым является двухэтапное разведение с использованием воды для инъекций (см. таблицу выше); потом полученный р-р разводят р-ром Рингера лактата для получения концентрации сульбактама 5 мг/мл (до 2 мл или 4 мл первоначально разбавленного р-ра добавляют 50 мл или 100 мл р-ра Рингера лактата соответственно).
Лидокаин. Для восстановления необходимо использовать стерильную воду для инъекций (см. Несовместимость). Для получения концентрации цефоперазона ≥250 мг/мл необходимо провести разведение в два этапа с использованием воды для инъекций (см. таблицу выше) с дальнейшим разведением 2% лидокаина для получения р-ров, которые содержат до 250 мг цефоперазона и 125 мг сульбактама на 1 мл приблизительно в 0,5% р-ра лидокаина гидрохлорида. Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к пенициллину, сульбактаму, цефоперазону или к каким-либо цефалоспоринам.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Сульперазон в целом хорошо переносится. Большинство побочных эффектов — легкой или умеренной тяжести и хорошо переносятся в ходе лечения. Следующие побочные реакции наблюдались в ходе клинических исследований (сравнительных и несравнительных) и после выхода препарата на рынок. Все побочные реакции указаны в соответствии с классификацией MedDRA. В каждой категории побочные реакции указаны в порядке клинической значимости. При применении сульбактама/цефоперазона сообщалось о развитии нижеприведенных побочных реакций с такой частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно.

*В расчеты о нарушениях со стороны результатов исследований включены все доступные лабораторные значения, в том числе данные пациентов с нарушениями на базовом уровне. Такой консервативный подход был взят за основу, поскольку исходная информация не дифференцирует подгруппы пациентов с нарушениями на базовом уровне, которые имели значительные изменения лабораторных показателей, связанные с лечением, и пациентов, которые не имели таких изменений.
Для таких показателей, как лейкоциты, нейтрофилы, тромбоциты, гемоглобин и гематокрит, сообщалось только о наличии нарушения, без дифференциации на повышение или снижение.
**Поступали сообщения о летальном исходе.
Поступали сообщения о развитии таких побочных реакций, как кровотечение.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. После регистрации лекарственного средства очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск, связанного с применением этого препарата. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность. Сообщалось о развитии тяжелых, а иногда и фатальных реакций повышенной чувствительности (анафилактических реакций) у пациентов, получавших терапию β-лактамными или цефалоспориновыми антибиотиками, включая цефоперазон/сульбактам. Возникновение таких реакций чаще отмечали у лиц с реакциями повышенной чувствительности ко многим аллергенам в анамнезе. При развитии аллергических реакций необходимо немедленно отменить препарат и назначить соответствующее лечение. Тяжелые анафилактические реакции требуют немедленного применения эпинефрина. По показаниям возможно применение оксигенотерапии, введение стероидных препаратов, обеспечение проходимости дыхательных путей, включая интубацию.
При нарушении функции печени. Цефоперазон в значительной степени выделяется с желчью. У пациентов с заболеваниями печени и/или обструкцией желчевыводящих путей Т_½ цефоперазона из плазмы крови, как правило, увеличивается, а выведение с мочой усиливается. Даже при тяжелых нарушениях функции печени в желчи выявляют терапевтические концентрации цефоперазона, а Т_½ увеличивается только в 2–4 раза.
Коррекция дозы может быть необходима в случае тяжелой обструкции желчевыводящих путей, тяжелых заболеваний печени или при нарушениях функции почек, которые связаны с любым из таких состояний.
У пациентов с нарушениями функции печени и сопутствующим нарушением функции почек необходимо контролировать концентрацию цефоперазона в плазме крови и при необходимости корректировать дозу. В таких случаях без тщательного контроля концентрации в плазме крови доза цефоперазона не должна превышать 2 г/сут.
Общие предупреждения. Как и при применении других антибиотиков, лечение цефоперазоном/сульбактамом у некоторых пациентов может приводить к развитию дефицита витамина К. Механизм этого явления, вероятно, связан с подавлением кишечной микрофлоры, которая в норме синтезирует данный витамин. Таким образом, группа риска включает пациентов с ограниченным питанием, мальабсорбцией (например при муковисцидозе) и пациентов, длительно находящихся на парентеральном питании. У таких пациентов, а также у больных, получающих антикоагулянты, следует постоянно контролировать протромбиновое время (или международное нормализованное отношение) и при наличии показаний следует назначать прием экзогенного витамина К.
Как и при применении других антибиотиков, длительное лечение Сульперазоном может привести к усиленному росту нечувствительной микрофлоры. На протяжении лечения следует тщательно наблюдать за состоянием пациента. Как и при применении других сильнодействующих системных средств, целесообразно периодически контролировать возникновение во время длительного лечения проявлений нарушений функций систем органов, включая нарушение функции почек, печени и кроветворной системы. Это особенно важно в отношении новорожденных, в частности недоношенных, а также детей грудного возраста.
О возникновении диареи, связанной с Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, включая сульбактам натрия/цефоперазон натрия. Тяжесть проявлений может колебаться от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Лечение антибактериальными препаратами влияет на нормальную флору кишечника, что приводит к усиленному росту С. difficile.
С. difficile продуцирует токсины А и В, имеющие значение в развитии CDAD. Штаммы С. difficile, которые продуцируют токсины, могут повышать заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции резистентны к антибактериальной терапии и могут требовать колэктомии. Необходим тщательный анализ анамнеза, поскольку о развитии диареи, связанной с Clostridium difficile сообщалось после 2 мес после завершения антибактериальной терапии.
Лекарственное средство содержит натрий: препарат может быть непригодным для применения пациентам, которым необходимо ограничить употребление натрия.
Применение в период беременности и кормления грудью
Период беременности. Исследование влияния препарата на репродуктивную функцию проводили на крысах в дозах, в 10 раз превышающих таковую для человека. Эти исследования не выявили доказательств снижения фертильности, а также тератогенного влияния. Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер. Однако всесторонних и хорошо контролируемых исследований у беременных не проводили. Учитывая, что изучение влияния препарата на репродуктивную функцию у животных не всегда предполагает реакцию у человека, Сульперазон можно применять в период беременности только в случае крайней необходимости.
Период кормления грудью. В грудное молоко выделяется только небольшая часть введенной дозы сульбактама и цефоперазона. Сульперазон требуется с осторожностью назначать женщинам, кормящим грудью, несмотря на то что обе составляющие препарата проникают в грудное молоко в незначительном количестве.
Дети. Сульперазон эффективно применяется у детей. Однако всесторонних исследований применения препарата у недоношенных детей или новорожденных не проводили. Поэтому перед началом лечения недоношенных детей или новорожденных следует тщательно оценить потенциальную пользу и возможный риск терапии. У новорожденных с билирубиновой энцефалопатией цефоперазон не замещает билирубин в местах связывания с протеинами плазмы крови.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Клинический опыт применения сульбактама/цефоперазона дает основания считать, что влияние препарата на способность пациента управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами маловероятно.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Комбинированная терапия
Учитывая широкий спектр антибактериальной активности сульбактама/цефоперазона, для адекватного лечения большинства инфекций можно применять Сульперазон как монотерапию.
Однако при определенных показаниях сульбактам/цефоперазон можно применять вместе с другими антибиотиками. При одновременном применении аминогликозидов, необходимо контролировать функцию почек в течение всего курса терапии (см. Несовместимость).
Алкоголь. При употреблении алкоголя во время курса лечения и в течение 5 дней после применения цефоперазона отмечали такие реакции, как покраснение лица, повышенное потоотделение, головная боль, тахикардия. Аналогичные реакции отмечали и при применении других цефалоспоринов. Пациентам следует соблюдать осторожность при употреблении алкогольных напитков во время применения препарата Сульперазон. При использовании искусственного питания (перорального или парентального) р-ры, содержащие этанол, использовать не следует.
Взаимодействие с веществами, используемыми при лабораторных анализах. При применении р-ра Бенедикта или Феллинга может быть выявлена ложноположительная реакция на глюкозу в моче.
Несовместимость
Аминогликозиды
Р-ры препарата Сульперазон и аминогликозидов не следует смешивать, поскольку между ними существует физическая несовместимость. Если необходима комбинированная терапия Сульперазоном и аминогликозидами, следует применять их последовательную раздельную капельную инфузию с использованием отдельной вторичной в/в трубочной системы, при этом первичная в/в трубочная система должна быть тщательно промыта соответствующим р-ром в перерыве между инфузиями указанных препаратов. Также целесообразно, чтобы в течение суток интервалы между введениями препарата Сульперазон и аминогликозидов были по возможности максимальными.
Р-р Рингера лактатный
Первичное разведение р-ром Рингера лактата не рекомендовано, поскольку эта смесь является несовместимой. Однако применение двухэтапного процесса разведения, при котором первичным растворителем является вода для инъекций, позволяет избежать несовместимости при дальнейшем разведении р-ром Рингера лактата (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Лидокаин
Первичное разведение 2% р-ром лидокаина не рекомендуется, поскольку эта смесь является несовместимой. Однако применение двухэтапного процесса разведения, при котором первичным растворителем является вода для инъекций, позволяет избежать несовместимости при дальнейшем разведении 2% р-ром лидокаина хлорида (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

информация об острой интоксикации цефоперазоном натрия и сульбактамом натрия у человека ограничена. Ожидается, что передозировка препаратом может вызвать проявления, характеризующиеся главным образом увеличением выраженности его побочных эффектов. Следует учитывать, что высокие концентрации β-лактамных антибиотиков в СМЖ могут вызывать неврологические реакции, в частности судороги. Поскольку цефоперазон и сульбактам выводятся из системы циркуляции при гемодиализе, эта процедура может усиливать выведение препарата из организма в случае передозировки у пациентов с нарушением функции почек.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке, при температуре не выше 25 °С.