№ UA/14297/01/01 от 11.12.2019По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Линезолидин является синтетическим антибактериальным средством, принадлежащим к новому классу противомикробных препаратов — оксазолидинонов. In vitro активен против аэробных грамположительных, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белков в бактериальных клетках путем уникального механизма действия. В частности, он связывается с участком на бактериальной рибосоме (23S субъединица с 50S) и препятствует образованию функционального 70S инициирующего комплекса, который является важным компонентом процесса трансляции.
К линезолиду чувствительны следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus; коагулазоотрицательные стафилококки Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы C, стрептококки группы G; грамположительные анаэробы Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.
Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp.
Фармакокинетика. Средние показатели фармакокинетики линезолида у взрослых после однократного и многократного перорального и в/в применения препарата представлены в табл. 1.
Таблица 1. Средние (стандартное отклонение) показатели фармакокинетики линезолида у взрослых

*AUC для одноразовой дозы — AUC0-∞; для многократной дозы  — АUC0-τ. ^†Данные нормализированы к дозе 375 мг. ^‡ Данные нормализированы к дозе 625 мг, в/в дозу вводили с помощью инфузии длительностью 0,5 ч. С_max — максимальная концентрация препарата в плазме крови; С_min — минимальная концентрация в плазме крови; Tmax — время достижения С_max; AUC — площадь под кривой «концентрация —время»; Т_½ — период полувыведения; CL — системный клиренс.
Абсорбция. Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. С_max в плазме крови достигается через 1–2 ч после применения, а абсолютная биодоступность составляет около 100%. Поэтому линезолид можно применять перорально или в/в без коррекции дозы.
Линезолид можно применять независимо от приема пищи. Время до достижения С_max увеличивается с 1,5 до 2,2 ч и С_max снижается на ≈17% при применении линезолида с пищей с высоким содержанием жиров. Однако общая экспозиция, которая оценивается по AUC_0-∞, подобная в обоих случаях.
Распределение. Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией. Примерно 31% линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации препарата. Объем распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 40–50 л.
Концентрацию линезолида определяли в различных жидкостях у ограниченного количества участников в ходе исследований первой фазы с участием добровольцев после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а отношение концентрации в поту к концентрации в плазме крови — 0,55:1.
Meтаболизм. Линезолид преимущественно метаболизируется с помощью окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путем, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro продемонстрировали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома человека Р450. Однако метаболические пути для линезолида до конца не изучены.
Выведение. Непочечный клиренс составляет ≈65% общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии ≈30% дозы препарата определяют в моче в виде линезолида, 40% — в виде метаболита В и 10% — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что указывает на чистую канальцевую реабсорбцию. Линезолид в кале практически не определяется, тогда как примерно 6% дозы препарата проявляется кале в виде метаболита В и 3% — в виде метаболита А.
Незначительная нелинейность клиренса наблюдается при повышении дозы линезолида, что, очевидно, является следствием более низкого почечного и непочечного клиренса этого препарата при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе незначительна и не влияет на воображаемый Т_½.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение при инфекциях, вызванных чувствительными штаммами анаэробных и аэробных грамположительных микроорганизмов, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, такие как:

• нозокомиальная пневмония;
• негоспитальная пневмония;
• осложненные инфекции кожи и ее структур, в особенности инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллинчувствительными и метициллинрезистентными изолятами), Staphylococcus pyogenes или Staphylococcus agalactiae;
• неосложненные инфекции кожи и ее структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительными изолятами) или Staphylococcus pyogenes;
• инфекции, вызванные энтерококками, включая резистентные к ванкомицину штаммы Enterococcus faecium и faecalis.

Если возбудители инфекции включают грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

ПРИМЕНЕНИЕ:

пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолида для в/в инфузий, могут быть переведены на терапию линезолидом для перорального применения. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при пероральном применении составляет почти 100%.
Таблица 2.

*Применяют препарат в другой лекарственной форме с возможностью соответствующего дозирования.
Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.
Максимальная доза для взрослых и детей не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.
Применение у пациентов пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью (в частности с клиренсом креатинина <30 мл/мин). Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью; однако два основных метаболита линезолида аккумулируются у пациентов с почечной недостаточностью с увеличением их накопления у лиц с большей степенью тяжести почечной дисфункции. Независимо от функции почек достигались одинаковые концентрации линезолида в плазме крови, поэтому для пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется проводить коррекцию дозы. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить при применении линезолида у пациентов при наличии почечной недостаточности и потенциальных рисков накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся с помощью гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует. Поскольку через 3 ч после введения препарата ≈30% дозы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, пациентам, получавшим подобное лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. Клинические данные по этому вопросу ограничены, поэтому рекомендуется назначать Линезолидин только тогда, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

известная чувствительность к линезолиду или к любому другому компоненту препарата.
Линезолидин не следует применять пациентам, которые принимают какие-либо лекарственные препараты, подавляющие МАО А и В (например фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение 2 нед после приема таких препаратов.
За исключением случаев, когда есть возможность тщательного мониторинга АД, Линезолидин не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или с сопутствующим применением следующих препаратов:

• неконтролируемая АГ, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;
• ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ₁ рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

сообщалось о нижеследующих побочных реакциях при лечении линезолидом со следующей частотой: очень часто (≥1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), единичные (>1/10 000, <1/1000), редкостные (>1/10 000) и частота неизвестна (нельзя установить на основании имеющихся данных).
Таблица 3.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

миелосупрессия. Сообщалось о случаях миелосупрессии (в частности анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении) у некоторых пациентов, получавших линезолид. Имеются данные, что после отмены линезолида гематологические показатели возвращались к уровню, который наблюдался до начала лечения. У пациентов пожилого возраста применение линозолида может сопровождаться более высоким риском развития патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа) возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим для следующих групп пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменних элементов крови или отрицательно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов желательно только в сочетании со тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, если возможно, количества тромбоцитов.
Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, терапию необходимо прекратить. Исключением являются случаи, когда продолжение лечения признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и внедрять соответствующие стратегии лечения.
Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, которые проходят лечение линезолидом, независимо от начальных показателей анализа крови.
В исследованиях с применением препарата в группе пациентов, получавших линезолид в течение 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдали повышение частоты возникновения серьезной анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии с потребностью в переливании крови также сообщали в постмаркетинговый период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид >28 дней.
Также в постмаркетинговый период сообщалось о случаях сидеробластной анемии. Среди случаев, для которых было известно время начала лечения, большинство пациентов получало линезолид >28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения, направленного на анемию или даже без лечения.
Связанные с применением антибиотиков диарея и колит
В связи с применением почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид, описаны случаи развития псевдомембранозного колита. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых после введения любого антибактериального препарата развивается диарея. При подозрении на развитие связанного с применением антибиотиков колита или при подтверждении этого диагноза может быть оправданным прекращение применения линезолида. Необходимо принять соответствующие меры лечения.
При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о возникновении диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При наличии подозрения на диарею или колит, связанных с применением антибиотиков, или при подтверждении этого диагноза необходимо прекратить лечение антибактериальными препаратами (включая линезолид) и немедленно принять соответствующие терапевтические меры. В таких ситуациях противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику.
Потенциальные взаимодействия, вызывающие повышение АД. За исключением случаев, когда возможно наблюдение пациентов относительно повышения АД, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой АГ, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или сопутствующим приемом таких типов лекарственных средств, как прямые и непрямые симпатомиметики (например псевдоэфедрин), вазопрессин (например эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например дофамин, добутамин).
Лактоацидоз. При применении линезолида сообщали о развитии лактоацидоза. Пациенты, у которых при применении линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае развития молочнокислого ацидоза следует взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.
Дисфункция митохондрий. Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого угнетения могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления распространены при применении препарата в течение >28 дней.
Серотониновый синдром. Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Таким образом, одновременное применение линезолида и серотонинергических препаратов противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное с этим применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления и симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. В случае возникновения таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного препарата. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптомов отмены.
Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва. У пациентов, получавших лечение линезолидом, сообщали о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва, которая иногда прогрессировала до потери зрения. Такие сообщения, в первую очередь, касались пациентов, получавших лечение в течение 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).
Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В подобных случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент применяет линезолид в течение более чем рекомендованные 28 дней, ему необходимо регулярно проверять зрение.
В случае развития периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.
Возможен рост рисков развития нейропатии при применении линезолида у пациентов, которые принимают или недавно принимали антибактериальные препараты для лечения туберкулеза.
Судороги. Сообщалось о случаях судорог у пациентов, получавших терапию линезолидом. В большинстве случаев сообщали о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать врачам о том, что у них раньше возникали судороги.
Ингибиторы МАО. Линезолид является неселективным ингибитором МАО обратного действия. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет угнетающего влияния. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолида получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения пациентов с основными заболеваниями и/или сопутствующим лечением препаратами, при которых возникают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение линезолида при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможен тщательный мониторинг состояния пациента (см. разделы ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами. Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, обогащенных тирамином (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Суперинфекция. Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучали в клинических испытаниях.
Применение антибиотиков иногда может приводить к чрезмерному росту нечувствительных организмов. Например, у ≈3% пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, в течение клинических исследований наблюдали возникновение кандидоза, связанного с применением препарата. В случае возникновения суперинфекции во время лечения следует принимать соответствующие меры.
Особые группы пациентов. Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза выше вероятного риска (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует с осторожностью и только в ситуациях, когда ожидаемая польза выше вероятного риска (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Пол. Нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от пола.
Нарушение фертильной функции. Воздействие линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.
Исследования. Безопасность и эффективность применения линезолида при приеме его >28 дней не установлены.
В испытаниях не участвовали пациенты с диабетическими поражениями стоп, пролежнями или ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.
Появление бактерий, резистентных к лекарственному средству. Маловероятно, что применение линезолида в случае отсутствия диагностированной бактериальной инфекции или с профилактической целью принесет вред пациенту или повысит риск появления бактерий, резистентных к лекарственному средству.
Применение в период беременности и кормления грудью
Применение в период беременности. Нет адекватных данных относительно применения линезолида у беременных. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Линезолидин не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Применение в период кормления грудью. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Поэтому следует прекратить кормление грудью во время лечения препаратом.
Дети. Препарат в данной лекарственной форме назначать детям в возрасте >12 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ) во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять транспортными средствами и не работать с другими механизмами в случае возникновения таких симптомов.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

ингибиторы МАО. Линезолидин является неселективным ингибитором МАО обратного действия. В исследованиях взаимодействия лекарственных препаратов и исследованиях безопасности применения линезолида получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида у пациентов, получающих сочетанное лечение препаратами, которые создают определенные риски вследствие угнетения МАО. Поэтому применение препарата Линезолидин при таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможен тщательный мониторинг состояния пациента (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению АД. Имеются данные, что у здоровых добровольцев с нормальным АД линезолид усиливает подъем АД, вызванный псевдоэфедрином и фенилпропаноламида гидрохлоридом. Комбинированное применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламина гидрохлорида приводит к росту систолического АД в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с ростом на 11–15 мм рт. ст. под влиянием исключительно линезолида, на 14–18 мм рт. ст. — под влиянием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина, на 8–11 мм рт. ст. — при применении плацебо. Аналогичных исследований при участии пациентов с АГ не проводили. Рекомендуется тщательно подбирать дозы, которые проявляют вазопрессорное влияние, включая дофаминергические препараты, чтобы получить желаемый результат при комбинированном применении линезолида с этими препаратами.
Потенциальные серотонинергические взаимодействия. Потенциальные взаимодействия лекарственных препаратов изучали в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом в 4 ч) в комбинации с линезолидом или без него. У здоровых участников, получавших линезолид и декстрометорфан, не наблюдали проявлений серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, беспокойство, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).
Постмаркетинговый опыт: получено одно сообщение о возникновении проявлений, подобных проявлениям сертонинового синдрома, у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан, эти проявления исчезли после отмены обоих препаратов.
В течение клинического применения линезолида и сертонинергических препаратов, включая антидепрессанты, такие как СИОЗС, описаны случаи развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), лечение пациентов, для которых терапия как линезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Применение в сочетании с насыщенными тирамином продуктами. У пациентов, получавших линезолид и тирамин в количестве <100 мг, не наблюдали значительного вазопрессорного эффекта. Это свидетельствует о необходимости избегать только избыточного потребления продуктов и напитков с большим содержанием тирамина (а именно — зрелых сыров, дрожжевых экстрактов, недистиллированных алкогольных напитков и ферментированных продуктов из соевых бобов, таких как соевый соус).
Препараты, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450. Линезолид не является индуктором цитохрома Р450 (CYP 450). Кроме того, линезолид не ингибирует активность клинически значимых изоформ CYP (например 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4) у человека. Поэтому не ожидается воздействия линезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, которые метаболизируются этими основными ферментами.
Одновременное применение линезолида существенно не влияет на фармакокинетические характеристики (S)-варфарина, который активно метаболизируется с помощью CYP 2С9. Такие лекарственные средства, как варфарин и фенитоин, которые являются субстратами CYP 2С9, можно применять вместе с линезолидом без изменения режима дозирования.
Мощные индукторы CYP 3А4. Рифампин: одновременное применение рифампина и линезолида приводило к снижению С_max линезолида на 21% и снижению AUC_0–12 линезолида на 32%. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. Механизм этого взаимодействия полностью не изучен и может быть связан с индукцией печеночных ферментов. Другие сильные индукторы печеночных ферментов (например карбамазепин, фенитоин фенобарбитал) могут вызвать подобное или менее сильное снижение экспозиции линезолида.
Антибиотики. Азтреонам. Фармакокинетика линезолида или азтреонама не изменяется при одновременном применении этих препаратов.
Гентамицин. Фармакокинетика линезолида или гентамицина не изменяется при сочетанном применении этих препаратов.
Антиоксиданты. При одновременном применении с витамином С или витамином Е коррекция дозы линезолида не рекомендуется.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

специфический антидот неизвестен.
Не зарегистрировано случаев передозировки.
В случае передозировки показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Около 30% принятой дозы препарата выводится в течение 3 ч гемодиализа, но нет данных относительно выведения линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два первичных метаболита линезолида также выводятся путем гемодиализа.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.