№ UA/10870/01/01 от 31.03.2016 до 31.03.2021По рецепту C

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Аторвастатин — селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту, которая является предшественником стеролов, включая ХС. Аторвастатин снижает уровень ХС и липопротеидов в плазме крови за счет угнетения ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС в печени, а также увеличения числа рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Аторвастатин снижает уровень общего ХС, ЛПНП, аполипопротеина (Апо)-В и ТГ, вызывает повышение уровня ХС ЛПВП и Апо-А. Эти результаты регистрируют у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и смешанной гиперлипидемией, включая больных с инсулинозависимым сахарным диабетом.
Эзетимиб относится к классу препаратов с гиполипидемическим действием, селективно снижает абсорбцию ХС и свободных растительных жиров в кишечнике. Молекулярной мишенью для эзетимиба является переносчик стерола белок Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), который отвечает за усвоение в кишечнике ХС и фитостеринов. Эзетимиб локализуется на щеточной кайме энтероцитов тонкой кишки и снижает абсорбцию ХС, что приводит к снижению доставки ХС из тонкого кишечника в печень; статины снижают синтез ХС в печени, и этот единый механизм обеспечивает дополнительную редукцию ХС. Эзетимиб ингибирует абсорбцию /¹⁴С/-холестерина, не влияя на абсорбцию ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D. Эзетимиб в комбинации с аторвастатином значительно снижает уровень общего ХС, ЛПНП, Апо-В и ТГ, а также повышает уровень ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией.
Фармакокинетика. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, С_max в плазме крови достигается через 1–2 ч. Степень всасывания повышается пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность составляет 95–99%. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет ≈12%, а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или биотрансформацией при первичном прохождении через печень. Средний объем распределения аторвастатина составляет ≈565 л. Аторвастатин связывается с белками плазмы крови более чем на 98%, биотрансформируется под действием цитохрома Р450 3А4 с образованием орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. Эффект аторвастатина по отношению к ГМГ-КоА-редуктазы приблизительно на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Выводится с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации. Препарат не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний Т_½ аторвастатина составляет почти 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы длится около 20–30 ч благодаря наличию активных метаболитов. Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Эзетимиб после перорального введения быстро всасывается и активно трансформируется в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). Достижение С_max в плазме крови отмечается в течение 1–2 ч для эзетимиб-глюкуронида и через 4–12 ч — для эзетимиба. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку этот компонент практически нерастворим в воде. Одновременное введение эзетимиба с пищей (особенно жирной), если он применялся в форме таблеток Ази-Атор по 10 мг перорально, не влияло на его биодоступность. Поэтому Ази-Атор можно принимать вместе с пищей или без нее.
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7% и 88–92% соответственно.
Эзетимиб в основном метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой (II фаза реакции) и в дальнейшем выводится с желчью. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид являются основными производными препарата, которые определяются в плазме крови, что составляет примерно 10–20 и 80–90% общего количества препарата в плазме крови соответственно. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в результате значительного влияния кишечно-печеночной рециркуляции. Т_½ эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет ≈22 ч. Выводится из организма в течение 48 ч с калом (78%) и мочой (11%).

ПОКАЗАНИЯ:

• Как дополнение к диете с целью снижения повышенного уровня общего ХС, ХС ЛПНП, Апо-В и ТГ с целью увеличения ХС ЛПВП у больных с первичной гиперхолестеринемией, комбинированной (смешанной) гиперлипидемией, а также гетерозиготной и гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в тех случаях, когда диета и другие немедикаментозные методы не обеспечивают ожидаемого эффекта.
• Как вспомогательная терапия к диете для снижения повышенного уровня ситостерола и кампестерола у больных с гомозиготной семейной ситостеролемией.
• Как вспомогательная терапия у больных сахарным диабетом II типа, для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний;
• Ази-Атор рекомендуется пациентам в тех случаях, когда монотерапия аторвастатином не оказывает желаемого эффекта.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Ази-Атор применяют с самого начала гиполипидемической терапии или добавляют к монопрепаратам аторвастатина при их недостаточной эффективности.
Перед началом терапии Ази-Атором следует определить уровень гиперхолестеринемии на фоне соответствующей диеты, назначить физические упражнения и меры, направленные на уменьшение массы тела у пациентов с ожирением, а также провести лечение других заболеваний. Во время лечения препаратом Ази-Атор пациентам следует придерживаться стандартной диеты с низким содержанием ХС.
Препарат назначают в дозе 1 таблетка 1 раз в сутки ежедневно, в любое время дня, независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая дозы могут быть индивидуализированы соответственно исходному уровню ХС ЛПНП, задачам терапии и ее эффективности. Через 2–4 нед после начала лечения и/или коррекции дозы Ази-Атора следует провести липидограмму и соответственно ей скорригировать дозу. Коррекция дозы может проводиться с интервалом 4 нед и более.
Максимальная суточная доза эзетимиба составляет 10 мг, что соответствует 1 таблетке Ази-Атора. При необходимости повышения суточной дозы аторвастатина назначают соответствующие монопрепараты или другие комбинации аторвастатина и эзетимиба с необходимым содержанием активных веществ.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. В большинстве случаев достаточно назначить по 1 таблетке 1 раз в сутки. Результат лечения становится заметным через 2 нед, максимальный эффект наблюдается через 4 нед. Позитивные изменения поддерживаются путем длительного применения.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Лечение начинают с дозы 1 таблетка 1 раз в сутки. Поскольку в большинстве случаев у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией результат достигается применением 80 мг аторвастатина 1 раз в сутки (что обеспечивает снижение уровня ХС ЛПНП более чем на 15% (18–45%)), может возникнуть необходимость в дополнительном назначении препаратов аторвастатина.
Применение при почечной недостаточности. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина или снижение уровня ХС ЛПНП в плазме крови. Следовательно, нет необходимости в коррекции дозы.
Применение у пациентов пожилого возраста. Разницы в безопасности, эффективности или достижении цели в лечении гиперхолестеринемии у лиц пожилого возраста и других возрастных групп нет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
• активные заболевания печени или персистирующее повышение активности трансаминаз неустановленного генеза, которое в 3 раза превышает норму;
• беременность;
• вероятность зачатия ребенка вследствие неэффективной контрацепции;
• период кормления грудью;
• детский возраст.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Наиболее частыми побочными реакциями являются запор, метеоризм, диспепсия, боль в животе, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость.
Часто (≥2%) побочные реакции (предоставлены прописью) и <2% были такими:
общие расстройства: боль в грудной клетке, отек лица, лихорадка, астения, ригидность мышц шеи, слабость, фотосенсибилизация, генерализованные отеки;
со стороны нервной системы: бессонница, головокружение, парестезии, сонливость, амнезия, нарушение сна, снижение либидо, эмоциональная лабильность, нарушение координации, периферическая нейропатия, парестезия, кривошея, паралич лицевого нерва, гиперкинезия, депрессия, гипестезия, АГ;
со стороны ЖКТ: гастроэнтерит, нарушение функции печени, колит, рвота, гастрит, сухость во рту, геморрагии прямой кишки, эзофагит, глоссит, язвы ротовой полости, анорексия, повышенный аппетит, стоматит, хейлит, язва двенадцатиперстной кишки, дисфагия, энтерит, мелена, кровоточивость десен, язва желудка, тенезмы, язвенный стоматит, гепатит, панкреатит, холестатическая желтуха, диарея, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм;
со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, зуд, контактный дерматит, сухость кожи, повышенная потливость, акне, крапивница, экзема, себорея, изъязвления кожи, высыпания;
со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артрит, миопатия, миалгия, миозит, судороги мышц; бурсит, тендосиновит, миастения, контрактура сухожилий;
со стороны мочевыделительной и репродуктивной системы: инфекции мочевыделительной системы, гематурия, альбуминурия, учащенное мочеиспускание, цистит, дизурия, камни в почках, никтурия, эпидидимит, мастопатия, геморрагии влагалища, маточное кровотечение, увеличение молочных желез, метроррагия, нефрит, недержание мочи, задержка мочи, импотенция, нарушение эякуляции;
со стороны органов чувств: амблиопия, шум в ушах, сухость глаз, нарушение рефракции, катаракта, кровоизлияния в глаз, глухота, глаукома, паросмия, потеря вкуса, изменение вкуса;
со стороны дыхательной системы: бронхит, ринит, пневмония, диспноэ, БА, носовое кровотечение;
со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущуние сердцебиения, вазодилатация, синкопальные состояния, мигрень, постуральная гипотензия, флебит, аритмия, приступы стенокардии, артериальная гипотензия;
со стороны обмена веществ, метаболизма: периферические отеки, гипергликемия, повышение уровня КФК, подагра, увеличение массы тела, гипогликемия;
со стороны системы крови и лимфатической системы: экхимозы, анемия, лимфаденопатия, тромбоцитопения, петехии.
В постмаркетинговый период возникали такие побочные эффекты: тромбоцитопения; аллергические реакции (включая анафилаксию); ангионевротический отек, увеличение массы тела; гипестезия, амнезия, головокружение, звон в ушах; синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, буллезные высыпания, крапивница; рабдомиолиз, разрыв сухожилий, артралгия, боль в спине; боль в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, утомляемость.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

До назначения терапии Ази-Атором необходимо попытаться контролировать гиперхолестеринемию с помощью соответствующей диеты, упражнений, уменьшения массы тела у пациентов с избыточной массой тела и лечения фоновой соматической патологии.
Воздействие на печень. Как и при лечении другими гиполипидемическими средствами этого класса, после терапии Ази-Атором отмечали умеренное (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышение сывороточной активности печеночных трансаминаз. Повышение активности трансаминаз обычно не сопровождается желтухой или другими клиническими проявлениями. При временной или полной отмене Ази-Атора активность трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинство пациентов продолжали прием препарата в низких дозах без каких-либо неблагоприятных последствий.
До начала применения, через 6 и 12 нед после начала применения препарата или после повышения дозы, а также регулярно в течение всего курса лечения необходимо контролировать показатели функции печени. Функцию печени надо исследовать также при появлении клинических признаков поражения печени. В случае повышения активности трансаминаз этот показатель следует контролировать до нормализации. Если повышение активности АсАТ и АлАТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы сохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата.
Ази-Атор следует назначать с осторожностью пациентам, употребляющим алкоголь и/или с заболеваниями печени в анамнезе. Заболевания печени в активной фазе или повышение активности трансаминаз по невыясненным причинам является противопоказанием для назначения Ази-Атора.
Влияние на скелетные мышцы. У больных, получавших Ази-Атор, отмечалась миалгия. Диагноз миопатии (боль и слабость в мышцах в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы) следует предполагать у пациентов с распространенной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или выраженным повышением активности КФК.
Терапию Ази-Атором следует прекратить в случае выраженного повышения активности КФК или при наличии подтвержденной или предполагаемой миопатии. Риск миопатии при лечении другими препаратами этого класса повышался при одновременном применении с циклоспорином, фибратами, эритромицином, никотиновой кислотой или азольными противогрибковыми препаратами. Многие из этих препаратов ингибируют метаболизм, опосредованный изоферментом CYP 3А системы цитохрома Р450 и/или транспорт лекарственных средств. Аторвастатин биотрансформируется под действием CYP 3А. При необходимости одновременного применения Ази-Атора с циклоспорином необходимо контролировать концентрацию последнего.
Назначая Ази-Атор в комбинации с фибратами, эритромицином, иммуносупрессантами, азольными противогрибковыми препаратами или никотиновой кислотой в гиполипидемических дозах, следует тщательно взвесить ожидаемую пользу и риск от лечения и регулярно обследовать пациентов с целью выявления боли и слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцев лечения и в период повышения дозы любого из компонентов препарата. В таких ситуациях можно рекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такое мониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии.
Ази-Атор может вызвать повышение активности КФК. При применении препарата описаны случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, вызванной миоглобинурией. Лечение препаратом следует временно прекратить или полностью отменить при появлении признаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (например острая тяжелая инфекция, артериальная гипотензия, серьезное оперативное вмешательство, травма, метаболические, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).
Пациентов следует предупредить о том, что им необходимо немедленно обратиться к врачу при появлении непонятной боли и слабости в мышцах, особенно если эти симптомы сопровождаются общим недомоганием.
Непродолжительная отмена Ази-Атора не несет непосредственной угрозы. Если лечение прекратили на более длительный промежуток времени, может прогрессировать сосудистое заболевание из-за накопления жиров в стенках сосудов (атеросклероз) и может возникнуть риск рецидива сердечно-сосудистого заболевания.
Препарат содержит лактозу, что необходимо учитывать больным с наследственной непереносимостью лактозы.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Ази-Атор противопоказан в период беременности. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции. Ази-Атор может быть назначен женщинам репродуктивного возраста только тогда, когда они категорически отвергают это противопоказание и хорошо осведомлены о возможном риске для плода. Если во время лечения препаратом пациентка решит забеременеть, она должна прекратить прием препарата не позднее чем за 1 мес до планируемой беременности.
Ази-Атор противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко. Поскольку существует потенциальный риск для младенцев, получающих грудное молоко, во время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью.
Дети. Препарат противопоказан детям.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Нет сообщений о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, но следует учитывать вероятность неврологических нарушений и побочных реакций со стороны органов чувств.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Риск возникновения миопатии во время лечения аторвастатином и подобными ему препаратами повышается при одновременном применении циклоспорина, фиброевой кислоты и ее производных, эритромицина, противогрибковых препаратов группы азолов и ниацина.
Эзетимиб не влияет на метаболизм препаратов, обмен которых связан с ферментами группы цитохрома Р450. Эзетимиб не влияет на фармакокинетику дапсона, декстраметорфана, дигоксина, глипизида, толбутамина, мидозалама. Циметидин не влияет на биодоступность эзетимиба.
Антациды. Одновременное применение Ази-Атора и суспензии пероральных антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, снижает концентрацию аторвастатина в плазме крови примерно на 35%, однако это не влияло на снижение уровня ХС ЛПНП. Антациды существенно снижают уровень эзетимиба, но не влияют на его биодоступность.
Антипирин. Поскольку аторвастатин не изменяет фармакокинетику антипирина, взаимодействие между другими препаратами, которые метаболизируются с помощью этого же цитохрома (такими как терфенадин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы), маловероятно.
Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови снижается на 25% при одновременном применении колестипола. Однако гиполипопротеиновый эффект был более выражен при сочетанном применении Ази-Атора и колестипола, чем при применении только одного из этих препаратов.
Дигоксин. При длительном применении дигоксина и одновременном применении Ази-Атора уровень дигоксина в плазме не изменялся. Однако концентрация дигоксина повышалась примерно на 20% при одновременном применении 80 мг аторвастатина в сутки. Необходимо должным образом контролировать состояние пациентов, получающих дигоксин.
Эритромицин/кларитромицин. Одновременное применение Ази-Атора и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют цитохром Р450 3А4, сопровождалось повышением уровня аторвастатина в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Азитромицин. Одновременное применение Ази-Атора (1 таблетка в сутки) и азитромицина (500 мг/сут) не изменяло концентрацию аторвастатина в плазме крови.
Терфенадин. Одновременное применение Ази-Атора и терфенадина не вызывало существенных изменений фармакокинетики терфенадина.
Итраконазол. Сочетанное применение Ази-Атора (20–40 мг аторвастатина) и итраконазола (200 мг) приводит к повышению уровня аторвастатина в крови.
Дилтиазем. Одновременное применение Ази-Атора и дилтиазема (240 мг) приводит к повышению уровня аторвастатина в плазме крови.
Пероральные контрацептивы. Сочетаннное применение с пероральными контрацептивами, содержащими норэтиндрон и этинилэстрадиол, увеличивают AUC этих препаратов приблизительно на 30 и 20%. Этот эффект следует учитывать при выборе контрацептива для женщин, применяющих аторвастатин.
Варфарин и циметидин. Не выявлено существенных эффектов взаимодействия между этими препаратами и Ази-Атором.
Амлодипин. При одновременном применении Ази-Атора (80 мг аторвастатина) и 10 мг амлодипина не выявлено изменений в фармакокинетике аторвастатина.
Ингибиторы протеаз. Сочетанное применение Ази-Атора и ингибиторов протеаз, подавляющих действие цитохрома Р450 3А4 (таких как ритонавир или саквинавир), сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Индукторы цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение Ази-Атора с индукторами цитохрома Р450 3А4 (эфиваренц, рифампицин) может привести к переменному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. В результате двойного механизма взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина и рифампицина, более позднее применение аторвастатина после применения рифампицина связано с определенным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Другая сопутствующая терапия. Во время клинических исследований Ази-Атор применяли одновременно с антигипертензивными средствами и препаратами эстрогена без существенных эффектов взаимодействия. При взаимодействии с циметидином уровень аторвастатина не менялся. Взаимодействие со специфическими агентами не изучалось.
Грейпфрутовый сок приводит к угнетению цитохрома Р450 3А4 и может приводить к повышению концентрации аторвастатина, особенно при избыточном употреблении грейпфрутового сока (>1,2 л/сут).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

Симптомы: миопатия, рабдомиолиз, нарушение функции печени, тошнота, рвота, диарея.
Лечение: специфического лечения при передозировке Ази-Атором нет. В случае передозировки необходимо провести промывание желудка и назначить активированный уголь, симптоматическую и поддерживающую терапию, коррекцию кислотно-щелочного баланса, электролитного баланса и устранение симптомов интоксикации.
В случае возникновения миопатии с последующим рабдомиолизом препарат отменяют и назначают диуретики и натрия карбонат. Рабдомиолиз может привести к калиемии, коррекцию которой проводят инфузией кальция хлорида или кальция глюконата, глюкозы с инсулином, применением ионообменных смол.
Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не приводит к существенному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

При температуре не выше 25 °С.