№ UA/12235/01/01 от 17.01.2018По рецепту B

№ UA/12235/01/02 от 17.01.2018По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Меропенем является карбапенемовым антибиотиком для парентерального применения, относительно стабильным к воздействию человеческой дигидропептидазы-1 (DHP-1), поэтому не требует добавления ингибитора DHP-1.
Меропенем оказывает бактерицидное действие путем внедрения в жизненно важный синтез стенок бактериальной клетки. Легкость проникновения в стенки бактериальной клетки, высокий уровень устойчивости к действию всех сериновых β-лактамаз, выраженное сродство к белкам, связывающим пенициллин, объясняют сильное бактерицидное действие меропенема против широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76% бактерий соотношение МПК:МИК составило ≤2.
Меропенем стабилен в тестах на чувствительность, а эти тесты можно проводить с помощью обычных рутинных методов. Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергично с различными антибиотиками. Как продемонстрировано in vitro и in vivo, меропенем обладает постантибиотическим эффектом.
Опираясь на фармакокинетику и соотношение клинических и микробиологических результатов по диаметру зоны и МПК (МИК) для микроорганизмов, рекомендуется единый комплекс критериев чувствительности к меропенему.

Антибактериальный спектр меропенема in vitro включает большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных штаммов бактерий, как указано ниже.
Грамположительные аэробы: Bacillus spp., Corynebacterium diphteriae, Enterococcus faecalis, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroids, Staphylococcus aureus (положительные и отрицательные к пенициллиназе), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus pneumoniae (чувствительные и резистентные к пенициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus mitior, Streptococcus milleri, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, Streptococcus Group G, Streptococcus Group F, Rhodococcus equi.
Грамотрицательные аэробы: Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter (Pantoea) aglomeran, Enterobcter cloacae, Enterobacter sakazakii, Escherichia coli, Escherichia hermannii, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включая положительные к бета-лактамазам и резистентные к ампициллину штаммы), Heamophilus parainfluenzae, Heamophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitides, Neisseria gonorrhoeae (включая положительные к бета-лактамазам, резистентные к пенициллину и резистентные к спектиномицину штаммы), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas flourescens, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas acidovorans, Salmonella spp., включая Salmonella enteritidis/typhi, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia rubidaea, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica.
Анаэробные бактерии: Actinomyces odontolyticus, Actinomyces meyeri, Bacteroides-Prevotella-Porphynomonas spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides eggerthii, Bcteroides capsillosis, Prevotella buccalis, Prevotella corporis, Bacteroides gracilis, Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Prevotella bivia, Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens, Prevotella rumenicola, Bacteroides ureolyticus, Prevotella oris, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Bacteroides levii, Porphyromonas asaccharolytica, Bifidobacterium spp., Bilophila wadsworthia, Clostridium perfringens, Clostridium bifermentalis, Clostridium ramosum, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium, innocuum, Clostridium subterminale, Clostridium tertium, Eubacterium lentum, Eubacterium aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus saccharolyticus, Peptostreptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus prevotii, Propionibacterium acnes, Propionibacterium aidum, Propionibacterium granulosum.
Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium и стафилококки, резистентные к метициллину, как выявлено, резистентны к меропенему.
Фармакокинетика. В/в инфузия в течение 30 мин однократной дозы меропенема у здоровых добровольцев приводит к максимальным плазменным концентрациям, составляющим ≈11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл — для дозы 500 мг и 49 мкг/мл — для дозы 1 г.
Однако не существует абсолютной фармакокинетической пропорциональности между введенной дозой и показателями C_max в плазме крови и AUC. Кроме того, отмечено снижение клиренса с 287 до 205 мл/мм при дозе в пределах 250 мг — 2 г.
Болюсная инъекция меропенема в течение 5 мин у здоровых добровольцев приводит к максимальным плазменным концентрациям, составляющим около 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл — для дозы 1 г.
Инфузии по 1 г в течение 2; 3 и 5 мин сравнивали в трехстороннем перекрестном исследовании. Эти продолжительности инфузии приводили к максимальным плазменным концентрациям, составляли 110; 91 и 94 мкг/мл соответственно.
После в/в введения дозы 500 мг уровни меропенема в плазме крови снижаются до 1 мкг/мл или менее через 6 ч после введения.
При многократном применении с интервалом 8 ч у пациентов с нормальной функцией почек кумуляции меропенема не отмечено.
У субъектов с нормальной функцией почек T_½ меропенема составляет около 1 ч.
Связывание меропенема с белками плазмы крови составляет ≈2%.
Около 70% введенной дозы меропенема выводится в неизмененном виде с мочой за 12 ч, после чего отмечается незначительное дальнейшее выведение с мочой. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, сохраняется вплоть до 5 ч после введения дозы 500 мг. Накопление меропенема в плазме крови или моче у добровольцев с нормальной функцией почек при режиме введения дозы 500 мг каждые 8 ч или 1 г каждые 6 ч не выявлено.
Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.
Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, включая СМЖ у пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих уровень, необходимый для ингибирования большинства бактерий.
Исследования, проведенные у детей, показали, что фармакокинетика меропенема у детей такая же, как у взрослых. T_½ меропенема у детей в возрасте до 2 лет составляет 1,5–2,3 ч, а фармакокинетика линейная в пределах доз 10–40 мг/кг массы тела.
Фармакокинетические исследования у пациентов с почечной недостаточностью показали, что клиренс меропенема соотносится с клиренсом креатинина. У пациентов с почечной недостаточностью есть необходимость в коррекции дозы.
Фармакокинетические исследования у лиц пожилого возраста показали снижение клиренса меропенема, которое соотносится с возрастным снижением клиренса креатинина.
Фармакокинетические исследования у пациентов с заболеванием печени не продемонстрировали влияния заболевания печени на фармакокинетику меропенема.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение инфекций, вызванных чувствительными к меропенему бактериями:

• пневмоний, включая госпитальную;
• инфекций мочевыводящих путей;
• интраабдоминальных инфекций;
• гинекологических инфекций, таких как эндометрит;
• инфекций кожи и мягких тканей;
• менингита;
• септицемии.

Эмпирическая терапия при подозрении на бактериальную инфекцию у взрослых с фебрильной нейтропенией в качестве монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами.
Доказана эффективность меропенема как при монотерапии, так и в комбинации с другими противомикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.
Меропенем эффективен при применении у пациентов с кистозным фиброзом и хроническими инфекциями нижних дыхательных путей, в качестве монотерапии или в комбинации с другими противомикробными средствами.

ПРИМЕНЕНИЕ:

перед применением следует провести пробу на чувствительность.
Взрослые. Дозу и продолжительность терапии устанавливают в зависимости от типа, тяжести инфекции и состояния пациента.
Рекомендуемая суточная доза составляет:

• при лечении пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций, таких как эндометрит, инфекции кожи и мягких тканей — 0,5 г меропенема каждые 8 ч;
• при лечении госпитальных пневмоний, перитонита, при подозрении на развитие инфекций у пациентов с нейтропенией, септицемией — 1 г меропенема каждые 8 ч;
• при кистозном фиброзе рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 ч;
• при менингите рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 ч.

Как и в случае с другими антибиотиками, следует соблюдать особую осторожность при применении препарата в качестве монотерапии у тяжелобольных пациентов с известной или подозреваемой инфекцией Pseudomonas aeruginosa нижних дыхательных путей.
При лечении инфекции Pseudomonas aeruginosa следует регулярно проводить тест на чувствительность.
Схема дозирования для взрослых пациентов с недостаточностью функции почек.
Пациентам с клиренсом креатинина <51 мл/мин дозу следует снизить по указанной ниже схеме.

Меропенем выводится с помощью гемодиализа; если необходимо длительное лечение препаратом, рекомендуется вводить единицу дозы (в зависимости от типа и тяжести инфекции) в конце процедуры гемодиализа, чтобы восстановить терапевтически эффективные концентрации в плазме крови.
Нет опыта применения меропенема у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе.
Дозирование для пациентов с печеночной недостаточностью. Для пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек или показателями клиренса креатинина 50 мл/мин коррекции дозы не требуется.
Дети. Для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет рекомендуемая доза составляет 10–20 мг/кг массы тела каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогена и состояния пациента. Детям с массой тела >50 кг следует применять дозу для взрослых.
Детям в возрасте 4–18 лет с кистозным фиброзом, а также для лечения обострения хронических инфекций нижних дыхательных путей применяют дозы в пределах 25–40 мг/кг массы тела каждые 8 ч. При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.
Способ применения. Встряхивать приготовленный р-р перед применением.
Меропенем можно вводить болюсно в течение 5 мин или инфузионно в течение около 15–30 мин.
Препарат для применения болюсно растворяют в стерильной воде для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема), в результате чего получают концентрацию 50 мг/мл. Приготовленный р-р прозрачный и бесцветный или бледно-желтого цвета.
Меропенем для инфузии можно приготовить с помощью совместимых жидкостей для инфузий (50–200 мл).
Меропенем совместим с такими жидкостями для инфузий:

• 0,9% р-р натрия хлорида;
• 5% р-р глюкозы.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к компонентам препарата. Нарушение функции печени и почек у детей.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Меропенем, как правило, хорошо переносится. Побочные реакции редко требуют прекращения лечения. О тяжелых побочных реакциях сообщалось очень редко. Для оценки частоты возникновения нежелательных явлений применяли следующие критерии: часто (≥1% , <10% ), редко (≥0,1%, <1% ) и очень редко (≥0,01%, <0,1%); частота не установлена.
Со стороны крови: часто — тромбоцитемия; редко — эозинофилия, тромбоцитопения; частота не установлена — лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; очень редко — судороги; частота не установлена — парестезии.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; частота не установлена — псевдомембранозный колит.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение концентраций трансаминаз, ЩФ, ЛДГ в плазме крови; редко — повышение концентрации билирубина.
Со стороны кожи: часто — сыпь, зуд; частота не установлена — крапивница, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны иммунной системы: частота не установлена — ангионевротический отек, проявления анафилаксии.
Общие нарушения и состояние в месте введения: часто — воспаление, боль; частота не установлена — тромбофлебит, оральный и вагинальный кандидоз.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

существует перекрестная чувствительность между другими карбапенемами и β-лактамными антибиотиками, пенициллинами и цефалоспоринами. Перед началом терапии меропенемом следует провести тщательный опрос относительно предыдущих реакций гиперчувствительности на β-лактамные антибиотики и применять препарат с осторожностью у пациентов с такими случаями в анамнезе. При возникновении аллергической реакции на меропенем применение препарата следует прекратить и провести симптоматическую терапию.
При применении меропенема у пациентов с заболеванием печени следует тщательно следить за уровнем трансаминаз и билирубина.
Как и в случае с другими противомикробными препаратами, возможен избыточный рост нечувствительных к антибиотику микроорганизмов, каждый пациент должен находиться под наблюдением длительное время.
Применение для лечения инфекций, вызванных стафилококками, резистентными к метициллину, не рекомендуется.
При лечении меропенемом редко сообщалось о псевдомембранозном колите, степень тяжести которого может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Итак, препарат следует назначать с осторожностью лицам с желудочно-кишечными жалобами в анамнезе, особенно с колитом.
Важно учитывать возможность диагноза псевдомембранозного колита у пациентов, у которых возникла диарея при применении меропенема. Хотя исследования показывают, что токсин, продуцируемый Costridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками, другие причины следует также принимать во внимание.
Следует соблюдать осторожность при применении меропенема вместе с потенциально нефротоксичными препаратами.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортным средством или работе с механизмами. Данных нет, однако не ожидается влияния препарата на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.
Применение в период беременности и кормления грудью. Препарат не применяют в период беременности и кормления грудью, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка. В каждом случае препарат следует применять под непосредственным наблюдением врача.
Меропенем попадает в грудное молоко животных в очень низких концентрациях.
Дети. Препарат не назначают детям в возрасте до 3 мес и детям с нарушениями функции печени и почек.
Опыта применения у детей с нейтропенией или первичным или вторичным иммунодефицитом нет.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

следует соблюдать осторожность при назначении меропенема одновременно с потенциально токсичными для почек препаратами.
Пробенецид конкурирует с меропенемом по тубулярному выведению и таким образом подавляет почечную секрецию, что приводит к увеличению T_½ и повышению концентрации меропенема в плазме крови. Поскольку сила и продолжительность действия меропенема, введенного без пробенецида, идентичны, не рекомендуется вводить пробенецид и меропенем одновременно.
Потенциальное влияние меропенема на связывание белков другими препаратами или их метаболизм не изучали.
Меропенем может снизить плазменные концентрации вальпроевой кислоты. У некоторых пациентов эти уровни могут достичь субтерапевтических.
Меропенем назначался одновременно с другими лекарственными средствами без нежелательного фармакологического взаимодействия (кроме пробенецида, о котором упомянуто выше).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

ограниченный постмаркетинговый опыт свидетельствует, что побочные эффекты после передозировки соответствуют характеристикам побочных реакций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С. После разведения не замораживать.